仿制藥雜質(zhì)檢查方法建立研究方案與評(píng)價(jià)(已修改)
2025-01-13 16:23 本頁面
【正文】 仿制藥雜質(zhì)檢查方法建立和方法學(xué)研究與評(píng)價(jià) 1 主要內(nèi)容 ?一、概述 ?二、雜質(zhì)檢查方法的建立 ?三、雜質(zhì)檢查方法學(xué)驗(yàn)證的要求 ?四、雜質(zhì)檢查方法和方法驗(yàn)證常見問題分析 2 一、概述 ? 雜質(zhì)檢查方法和方法驗(yàn)證對(duì)仿制藥的重要意義 ? （ 1）安全性的重要保證－－關(guān)注毒性雜質(zhì) ? （ 2）評(píng)價(jià)仿制藥是否一致的關(guān)鍵指標(biāo)之一 ? －－仿制藥與被仿制藥的質(zhì)量一致 ? －－雜質(zhì)的種類和數(shù)量不高于被仿制藥 ? （ 3）雜質(zhì)研究的基礎(chǔ) ? －－雜質(zhì)檢查方法不合適或方法學(xué)驗(yàn)證不完善，雜質(zhì)檢查不可靠，無法準(zhǔn)確評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量 3 ? 仿制藥與被仿制藥一致性要求 ? 藥學(xué)方面一致（含量、結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)、其他檢查項(xiàng)等） ? 雜質(zhì)的數(shù)量和種類低于被仿制藥，否則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn) ? 建立雜質(zhì)適宜的雜質(zhì)檢查方法用于判斷一致性 ? 用語工藝優(yōu)化、去除雜質(zhì)、考察穩(wěn)定性、控制藥物質(zhì)量 一、概述 4 ? 目前國內(nèi)仿制藥研究中雜質(zhì)檢查面臨的困難 ? －－雜質(zhì)來源不清：被仿制藥和仿制藥雜質(zhì)的種類和數(shù)量不清，包括雜質(zhì)產(chǎn)生和引入的過程、降解途徑 ? －－雜質(zhì)甲醇方法缺乏針對(duì)性：不知控制何種雜質(zhì)以及為何控制，缺乏安全性數(shù)據(jù)的支持 ? －－雜質(zhì)對(duì)照品制備困難（受限于工藝?yán)щy）：方法驗(yàn)證不充分 ? －－雜質(zhì)檢查結(jié)果難于評(píng)價(jià)：以及基礎(chǔ)薄弱，需要提高雜質(zhì)研究水平，包括雜質(zhì)檢查方法和驗(yàn)證水平，以體改仿制藥研制水平 一、概述 5 ?例 鹽酸曲美他嗪片 ?－－進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)采用梯度洗脫，對(duì) 3種已知雜質(zhì)、單個(gè)未知雜質(zhì)及總雜質(zhì)分別進(jìn)行控制 ?－－國內(nèi)仿制采用等度洗脫，僅對(duì)未知雜質(zhì)（單個(gè)雜質(zhì)和 /或總雜質(zhì)進(jìn)行控制） ?－－國內(nèi)同品種標(biāo)準(zhǔn)對(duì)有關(guān)物質(zhì)的規(guī)定：總雜質(zhì)不得過 ％ 一、概述 6 ? 主要的技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求 ? 《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》 ? 《已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》 ? 過渡期品種集中審評(píng)（化學(xué)藥品）技術(shù)要求 ? FDDA、 ICH的相關(guān)指導(dǎo)原則 ? － Guidances for Industry ? ANDAs:Impurities in Drugs Substances ? Chemistry、 Manufacturing、 Controles Information ? － ANDAs:Impurities in Drugs Products ? Q3A(R) ? Q3B(R) 一、概述 7 ? 雜質(zhì)的范圍 ?有機(jī)雜質(zhì)－－包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性成分的分子式類似或具淵源關(guān)系，通常稱有關(guān)物質(zhì) ?無機(jī)雜質(zhì)－－產(chǎn)生的無機(jī)物 ?殘留溶劑－－生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑 ? ?來源－－工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)（外源性雜質(zhì)）等 ?結(jié)構(gòu)雜質(zhì)－－幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、聚合物、其它甾體、其它氨基酸 一、概述 8 二、雜質(zhì)檢查方法的建立 ?目的 ? 建立雜質(zhì)檢查方法是質(zhì)控的要求 ?－－包括具體的分析操作方法，以及計(jì)算方法、限度要求 ? 用語分析雜質(zhì)譜 ?－－考察與被仿制藥一致性，進(jìn)而優(yōu)化制備工藝及穩(wěn)定性考察 9 ? 雜質(zhì)檢查方法建立的前提 ? －（ 1）被仿制藥雜質(zhì)譜如何： ? 參考公開信息：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書、有關(guān)文獻(xiàn)和專利 ? －（ 2）自身雜質(zhì)如何？ ? 理論綜合分析（合成路線、反應(yīng)條件、處方工藝、輔料等）、直接測(cè)試 ? 用于未知雜質(zhì)或未定性雜質(zhì)的“標(biāo)記”方法 ? － LCMS/GCMS或 CEMS法 ? － HPLC峰保留時(shí)間對(duì)比法 ? －其它方法 二、雜質(zhì)檢查方法的建立
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