北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生物物理學(xué)系(已修改)
2025-01-06 21:47 本頁(yè)面
【正文】 Techniques in receptor research 尹長(zhǎng)城 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生物物理學(xué)系 參考資料 ? 參考書(shū) ? 受體研究技術(shù) 賀師鵬 胡雅兒 夏宗勤 主編 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社 2023 ? 實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)頁(yè) ? 1. 受體概論 受體概念的形成與發(fā)展 受體概念的發(fā)展歷史 ? 100多年前， . Langley發(fā)現(xiàn)箭毒能明顯對(duì)抗煙堿的收縮效應(yīng) ? 指出藥物可能和細(xì)胞中某種特異成分結(jié)合而發(fā)揮作用，當(dāng)箭毒與這種接受物質(zhì)結(jié)合就阻斷了煙堿的作用 ? 他稱這種特異成分為接受物質(zhì) (receptive substance) 受體概念的形成與發(fā)展 受體概念的發(fā)展歷史 ? P. Ehrlich認(rèn)為細(xì)胞上有許多側(cè)鏈，當(dāng)細(xì)胞上的側(cè)鏈基團(tuán)和毒素分子的基團(tuán)結(jié)構(gòu)上互補(bǔ)形成類似鑰匙和鎖的關(guān)系，兩個(gè)基團(tuán)可相互結(jié)合 ? P. Ehrlich將 細(xì)胞上的這些側(cè)鏈稱之為受體(receptor) ? 根據(jù)受體理論，研究不同類型化學(xué)物質(zhì)對(duì)錐蟲(chóng)的作用，提出了化學(xué)受體 (chemoreceptor) 的概念 受體概念的形成與發(fā)展 受體概念的發(fā)展歷史 ? 20世紀(jì) 20年代末， “占領(lǐng)理論” (occupancy theory) ? 生物活性通過(guò)“占領(lǐng)”受體結(jié)合位點(diǎn)而起作用，生物活性物質(zhì)與其特異性受體之間的反應(yīng)是一個(gè)可逆的處于動(dòng)態(tài)平衡的過(guò)程，符合質(zhì)量作用定律 ? 提出了生物活性物質(zhì)與相應(yīng)受體親和力的概念 ? 提出了藥物產(chǎn)生的效應(yīng)與受體的結(jié)合量呈正比關(guān)系的概念 ? 缺陷：不能解釋不同藥物作用于同一類受體會(huì)誘發(fā)不同的反應(yīng) 受體概念的形成與發(fā)展 受體概念的發(fā)展歷史 ? 1954年， . Ariens提出內(nèi)在活性 (intrinsic activity) 的概念 ? 活性物質(zhì)所產(chǎn)生的最大效應(yīng)取決于分子本身的性質(zhì) ? 完全激動(dòng)劑 ? 部分激動(dòng)劑 ? 完全拮抗劑 ? 1956年， . Stephenson提出藥物效能 (efficacy) 的概念 ? 一種物質(zhì)與受體結(jié)合所產(chǎn)生的效應(yīng)取決于該物質(zhì)的效能而不取決于占領(lǐng)受體的量 ? 1961年， . Paton提出速率理論 (rate theory) ? 配基與受體相互作用，所引起的效應(yīng)與其占領(lǐng)受體的速率成正比 受體概念的形成與發(fā)展 受體概念的發(fā)展歷史 ? 直到 20世紀(jì) 60年代前受體還基本上是一個(gè)理論上的概念 ? 受體是什么物質(zhì)？ ? 位于細(xì)胞的什么部位？ ? 如何發(fā)揮作用？ 受體概念的形成與發(fā)展 受體概念的發(fā)展歷史 20世紀(jì) 60年代 ， 受體研究進(jìn)入新的階段 ? 首先 ， 放射性同位素技術(shù)開(kāi)始用于受體的研究 ， 建立了放射性配基結(jié)合分析法 ( r a d i o l i g a n d binding assay， RBA) ? 使人們能夠在實(shí)際上接觸到受體分子 ， 為受體親和力與受體數(shù)量的定量研究提供了可靠和靈敏的方法 ? 可以對(duì)受體分子進(jìn)行純化 ， 從而了解到受體分子都是有特定結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)分子；為從分子水平上研究配基與受體的相互作用打下了基礎(chǔ) ? RBA的出現(xiàn)大大推進(jìn)了受體的研究 ， 具有劃時(shí)代的意義 受體概念的形成與發(fā)展 受體概念的發(fā)展歷史 ? 其次 ， 20世紀(jì) 70年代 Sutherland發(fā)現(xiàn)環(huán)核苷酸 (cAMP 或 cGMP) 在激素與細(xì)胞反應(yīng)的效應(yīng)之間充當(dāng)信使作用 ， 從而提出第二信使學(xué)說(shuō) ? 闡明了神經(jīng)遞質(zhì)和激素作用于受體 ， 引發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制并引起細(xì)胞功能的變化 受體概念的形成與發(fā)展 受體概念的發(fā)展歷史 ? 第三 ， 分子生物學(xué)技術(shù)推動(dòng)了受體研究 ? 通過(guò) DNA分子克隆技術(shù)闡明受體蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu) ? 通過(guò)基因同源性的研究找到很多過(guò)去用其它方法難于發(fā)現(xiàn)的受體或受體的新亞型 ? 為研究受體結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系提供了必不可少的前提 受體概念的形成與發(fā)展 受體概念的發(fā)展歷史 ? 第四 ， 結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展推動(dòng)了受體研究 ? 通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)獲得受體蛋白的三維結(jié)構(gòu)信息 ? 闡明受體 配體相互作用的本質(zhì) ? 闡明受體疾病的分子機(jī)理 ? 輔助受體藥物的設(shè)計(jì) 受體的現(xiàn)代概念 ? 受體是存在于細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的 ， 具有特異識(shí)別和結(jié)合細(xì)胞內(nèi)外某些特定化學(xué)信號(hào)物質(zhì)的蛋白質(zhì)分子 ? 化學(xué)信號(hào)物質(zhì) (通常也稱配基 ) 可以是激素 、 神經(jīng)遞質(zhì) 、 細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子 、 某些藥物等 ? 配基與受體結(jié)合 ， 使受體激活并產(chǎn)生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) ， 啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)的生物效應(yīng) ? 受體研究的內(nèi)容不僅僅
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