【正文】 1 5 中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程 概述 中試放大 物料平衡 生產(chǎn)工藝規(guī)程 2 概述 中試放大的目的 : ⑴ 驗(yàn)證、復(fù)審 和 完善 實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的 反應(yīng)條件 ⑵ 研究選定 工業(yè)化生產(chǎn) 設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、 安裝 和 裝置布置 等 ⑶ 為 臨床前 的 藥學(xué) 和 藥理毒理學(xué)研究 以及 臨床試驗(yàn) 提供一定量的 藥品 ⑷ 獲取較確切的 消耗定額 ,為物料平衡、能量平衡、設(shè)備設(shè)計(jì)和生產(chǎn)管理生產(chǎn) 提供必要的數(shù)據(jù) 。 從實(shí)驗(yàn)室工藝 (小試 )到工業(yè)化生產(chǎn) ,中試放大 (中間試驗(yàn) )是必不可少的過程 ,是二者之間的橋粱 。 3 中試放大 生產(chǎn)過程 :化學(xué)制藥工業(yè) 利用化工原料 或 天然物質(zhì) ,通過 化學(xué)合成 及 生物合成 等方法 ,制備 化學(xué)結(jié)構(gòu)明確 ,具有治療、診斷、預(yù)防疾病或改善人體技能等作用的 產(chǎn)品 ,這種 從原料到成品之間若干個(gè)相互聯(lián)系的勞動(dòng)過程的綜合 稱為 生產(chǎn)過程 。 它還包括 :對(duì) 原輔材料 、 中間體 和 成品 的 質(zhì)量監(jiān)控 等 。 根據(jù)生產(chǎn)工序的繁雜程度 ,生產(chǎn)規(guī)模的大小 ,一個(gè)藥品的生產(chǎn)過程可分為若干個(gè) 生產(chǎn)崗位 (工序 )。 4 工藝過程 :直接關(guān)系到 化學(xué)合成 及 生物合成 途徑的 工序 、條件 （包括配料比，溫度，反應(yīng)時(shí)間，攪拌方式，后處理方法和精制條件等）通稱為 工藝過程。 輔助過程 :除工藝過程外的其他過程 , 如 動(dòng)力、包裝、儲(chǔ)運(yùn) 等 。 將工藝過程從生產(chǎn)過程中劃分出來， 只能是有條件地分到一定程度。 例如， 原輔材料、中間體和產(chǎn)品的 質(zhì)量監(jiān)控 直接影響藥品的質(zhì)量，與工藝過程很難分割，通常將其列入工藝過程的范疇。 5 中試放大的研究方法 當(dāng)實(shí)驗(yàn)室工藝完成后即 藥品工藝路線經(jīng)論證確定 后一般需要 比小型試驗(yàn)規(guī)模大 50～ 100倍的中試放大 ，以進(jìn)一步研究一定規(guī)模裝置中 各部反應(yīng)條件變化規(guī)律 ，并解決 實(shí)驗(yàn)室階段未能解決 或 尚未發(fā)現(xiàn)的問題 。 化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì) 不會(huì)因?qū)嶒?yàn)生產(chǎn)的不同而改變 但各步化學(xué)反應(yīng)的 最佳反應(yīng)工藝條件 ，則可能隨 實(shí)驗(yàn)規(guī)模 和 設(shè)備 等外部條件的不同而改變。 一般來說工業(yè)化生產(chǎn)的 重要過渡階段 ， 中試放大 水平代表工業(yè)化的水平。 6 若把小試的 最佳反應(yīng)工藝條件 原封不動(dòng)搬到工業(yè)生產(chǎn) ,常出現(xiàn) 下列結(jié)果 : ⑴ 收率低于小規(guī)模實(shí)驗(yàn)收率 ,甚至得不到產(chǎn)品 。 ⑵ 產(chǎn)品質(zhì)量不合格 。 ⑶ 發(fā)生溢料或爆炸 等安全事故以及其它不良后果。 常用的中試放大方法 : 有 經(jīng)驗(yàn)放大法、相似放大法 和 數(shù)學(xué)模擬放大法 。 7 ⑴ 經(jīng)驗(yàn)放大法： 主要是 憑借經(jīng)驗(yàn)通過逐級(jí)放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置 ) 來摸索反應(yīng)器的特征。 它也是目前藥物合成中采用的 主要方法 。 經(jīng)驗(yàn)放大法 :根據(jù) 空時(shí)得率相等的原則 ,即雖然反應(yīng)規(guī)模不同 ,但 單位時(shí)間、單位體積反應(yīng)器 所生產(chǎn)的產(chǎn)品量 或 處理的原料量相同 . 通過物料平衡求出為完成規(guī)定的生產(chǎn)任務(wù)所需處理的原料量后 ,得到空時(shí)得率的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù) , 即可求得 放大反應(yīng)所需反應(yīng)器的容積 。 8 采用經(jīng)驗(yàn)放大法 前提條件 : 放大后的反應(yīng)裝置 操作條件 與 提供經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù) 的 反應(yīng)裝置操作條件完全相同 經(jīng)驗(yàn)放大法 : 適用 :反應(yīng)器的攪拌形式、結(jié)構(gòu) 等 反應(yīng)條件 相似的 情況而且放大倍數(shù)不宜過大。 不適用 : 通過改變 反應(yīng)條件 或 反應(yīng)器的結(jié)構(gòu) 來改進(jìn)反應(yīng)器設(shè)計(jì) 。進(jìn)一步尋求 反應(yīng)器的最優(yōu)化設(shè)計(jì)與操作方案 。 9 ∵ 化學(xué)藥物生產(chǎn)中化學(xué)反應(yīng)復(fù)雜 , 原料、中間體種類繁多 , 化學(xué)動(dòng)力學(xué)領(lǐng)域的研究不夠充分 ∴ 難于從理論上精確計(jì)算反應(yīng)器參數(shù)。 雖然經(jīng)驗(yàn)放大法有上述缺點(diǎn) , 但利用經(jīng)驗(yàn)放大法可 簡(jiǎn)便估算出所需反應(yīng)器體積 。 ∴ 化學(xué)合成藥物的 中試放大研究中 , 主要采用經(jīng)驗(yàn)放大法 。 10 ⑵ 相似放大法 模型 設(shè)備 的某些參數(shù) 按比例放大 , 即 按相似準(zhǔn)則相等的原則 進(jìn)行放大的方法。 主要是 應(yīng)用相似原理 進(jìn)行放大。 此法有一定局限性， 只適用于物理過程放大 。 而 不適用于化學(xué)過程的放大 。 藥物合成反應(yīng)器中 ,化學(xué)反應(yīng)與 流體流動(dòng)、傳熱 和傳質(zhì) 過程交織在一起 ,不可能 同時(shí)保持 幾何相似傳熱相似、流體力學(xué)相似、傳質(zhì)相似 和 反應(yīng)相似 。 11 一般情況下，既要考慮 反應(yīng)速度 ，又要考慮 傳遞 速度 ，因此采用 局部相似的放大法 不能解決問題。 相似放大法 只有在某些特殊情況下才有可能應(yīng)用 例如反應(yīng)器中的 攪拌器 與 傳熱裝置 等的放大。 ⑶ 數(shù)學(xué)模擬放大法 數(shù)學(xué)模擬放大法，又稱為計(jì)算機(jī)控制下的工藝學(xué)研 究 ,是 利用數(shù)學(xué)模型來 預(yù)計(jì)大設(shè)備的行為，實(shí)現(xiàn)工程放大的方法 ， 它是今后中試放大技術(shù)的發(fā)展方向。 數(shù)學(xué)模擬放大法的 基礎(chǔ) 是 建立數(shù)學(xué)模型 。 12 數(shù)學(xué)模型 : 描述工業(yè)反應(yīng)器中 各參數(shù)之間關(guān)系的 數(shù)學(xué)表達(dá)式 ∵ 化學(xué)制藥反應(yīng)過程的影響因素錯(cuò)綜復(fù)雜，要用數(shù)學(xué)形式 來 完整、定量地 描述過程的 全部真實(shí)情況 不現(xiàn)實(shí) ， ∴ 首先要對(duì)過程進(jìn)行 合理簡(jiǎn)化 ， 提出 物理模型 ，用來模擬實(shí)際反應(yīng)過程。 再對(duì)物理模型進(jìn)行 數(shù)學(xué)描述 ，從而得到 數(shù)學(xué)模型。 有數(shù)學(xué)模型，可在計(jì)算機(jī)上研究 各參數(shù)變化對(duì)過程的影響 。 數(shù)學(xué)模擬放大法 :以 過程參數(shù)間的定量關(guān)系 為基礎(chǔ)， 不僅 避免了相似放大法中的盲目性與矛盾 ， 而且能夠較有把握地 進(jìn)行高倍數(shù)放大 ， 縮短放大周期。 13 總之， 近年來工業(yè)化 中試放大方法 迅速發(fā)展 , 大大加快了中試放大的速度。 數(shù)學(xué)模擬法 進(jìn)行工程放大，能否精確預(yù)測(cè)大設(shè)備行為 主要取決于 數(shù)學(xué)模型的可靠性 。 ∵ 簡(jiǎn)化模型 與實(shí)際過程有不同程度的差別 ∴ 要將 模型計(jì)算結(jié)果 與 中試放大 或 生產(chǎn)設(shè)備數(shù)據(jù)比較 ， 再對(duì)模型修正，從而提高數(shù)學(xué)模型可靠性。 對(duì)一些規(guī)律性認(rèn)識(shí)得比較充分、 數(shù)學(xué)模型已經(jīng)成熟 的 反應(yīng)器 ， 可大幅度地提高放大倍數(shù) , 可省去中試放大 ,而根據(jù) 小試數(shù)據(jù)直接進(jìn)行工程放大 。 14 近年來 微型中間裝置 的發(fā)展很迅速，即用微型中間裝置 取代大型中間裝置，為工業(yè)化裝置提供精確的設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)。 優(yōu)點(diǎn) :費(fèi)用低，建設(shè)快，一般不必做 全工藝流程 的中試放 大，而只做流程中 某