【正文】 一關鍵環(huán)節(jié)的中試放大 。 中試放大裝置， 可 根據 反應條件 和 操作方法 等進行選擇 或設計，并按照 工藝流程 進行安裝。 中試放大也可在適應性很強的 多功能裝置 中進行。 多功能裝置 :裝有各種規(guī)格 中小型反應罐 和 后處理設備 。 反應罐 不僅配備 攪拌器，可通蒸汽、冷卻水 或 冷凍鹽水 等， 罐上還附有 蒸餾裝置 ， 可進行回流 (部分回流 )反應， 或邊反應邊分餾，或減壓分餾等。 ∴ 能適應一般化學反應 的各種不同操作條件 。有的反應罐還配有中小型離心機等。 液體過濾一般采用 小型移動式壓濾器 。 15 此外， 高壓反應、加氫反應，硝化反應，烴化反應，酯化反應，格氏反應 等以及 有機溶劑的回收和 分餾精制 也都有 通用性設備 。 這種多功能裝置可適應 多種產品的中試放大 ， 或 新藥樣品的制備 ，或 多品種的小批量生產 。 在多功能裝置中中試或生產試制， 不需要強調按生產流程來布置生產設備， 而 根據工藝過程需要來選用反應設備 : 但應注意安全生產，尤其要 預防某些 有毒物質 的濫漏 。 16 中試放大的研究任務 (六條 ) 中試放大 (中間試驗 )是 對已確定 工藝路線的實踐審查 。 不僅要考查 產品質量，經濟效益， 而且要考察 工人勞動強度 。 中試放大階段對 裝置布置、裝置面積、 安全生產、設備投資、生產成本 等 也必須進行審慎的分析比較 。 最后審定 工藝操作方法、工序的劃分 和 安排 等。 17 ⑴ 生產工藝路線的復審 一般 生產工藝路線 應在 實驗室階段就基本選定 。在中試放大階段， 只確定具體 工藝操作 和 條件 ,以適應工業(yè)生產。 但當選定的工藝路線和工藝過程， 在中試放大時暴露出難以克服的重大間題時 ， 就需要復審實驗室工藝路線，修正其工藝過程 如 鹽酸氮芥 的 生產工藝曾用 乙醇精制 ，所得產品 熔距很長雜物較多，難以保證質量 。推測它的 雜質 可能是未被氯化的 羥基化合物 ，中試放大時，改變 氯化反應條件 和 采用 無水乙醇溶解 ，然后 加入非極性溶劑二氯乙烷 ， 使其結晶析出、解決了產品質量問題。 18 又如 據文獻報道 由 硝基苯 電解 還原經苯胲 (hai)一步制備撲熱息痛 的中間體 對氨基酚 ，是最適宜的工業(yè)生產方法，也已 經過實驗室工藝研究證實 。但在 中試放大、工藝路線復審 中，發(fā)現此工藝尚需解決一系列問題，如 鉛陽極的腐蝕問題 ， 電解過程中產生的 大量硝基苯蒸氣 的排除問題 ，以及電解過程中產生的 黑色粘稠狀物附著在銅網上 ，致使電解電壓升高，必須定期拆洗電解槽等。 ∴ 在工業(yè)生產上，目前不得不改 催化氫化工藝路線 。 19 ⑵ 設備材質與型式的選擇 開始中試放大時應考慮 : 所需各種 設備的材質 和 型式 ， 并考查是否合適， 尤應注意 接觸腐蝕性物料的設備材質的選擇 。 例如 含水 1%以下 的二甲基亞砜 (DMSO)作用極微， 當含水 達 5%時 ，則對鋼板有強的腐蝕作用。 后經中試發(fā)現，含水 5%的 DMSO對 鋁 的作用極微弱， 故可用 鋁板 制作其容器。 20 ⑶ 攪拌器形式與攪拌速度的考查 多數藥物合成是 非均相反應， Q反 較大 。在實驗室 ∵ V物 較小，攪拌效率好， 傳熱、傳質 問題表現不明顯， 但中試時 ∵ 攪拌效率的限制 ，暴露出 傳熱、傳質問題 。 ∴ 中試時必須根據 物料性質 和 反應特點 注意 研究攪拌器的形式 ，考查 攪拌速度對反應的影響規(guī)律 ， 特別是固 液非均相反應， 要 選擇合乎 反應要求的攪拌器形式和適宜的攪拌轉速。 有時 攪拌速度過快 亦不一定合適， 如 由 兒茶酚 與 二氯甲烷和 固體燒堿 在含有少量水分的 二甲基亞砜 (DMSO)存在下反應合成黃連素中間體 胡椒環(huán) 中試放大時，起初因采用180rpm的攪拌速度，反應過于激烈而 發(fā)生溢料 。 21 經考查，將攪拌速度降至 56rpm，并控制 T反 =90℃ ～ 100℃ (實驗室時為 105℃) , 結果 胡椒環(huán) 的收率超過小試水平，達到 90%以上。 ⑷ 反應條件的進一步研究 前已述及， 小試最佳反應條件 不一定能完全 符合中試放大要求。為此應該就其中 主要影響因素 ， 如 放熱反應的 加料速度 ，反應器的 傳熱面積與傳熱系數 ， 以及 冷劑 等因素深入地試驗研究， 掌握其在 中試裝置中的變化規(guī)律 ,以得到更合適反應條件。 兒茶酚 胡椒環(huán) 22 例如 磺胺 5甲氧嘧啶 (Sulfarhoxydiazine)生產中間體 甲氧基乙醛縮二甲酪 (53)是由 氯乙醛縮二甲酯 (54)與甲醇鈉 反應制得， 甲醇鈉濃度為 20%左右， T反 =140℃ ， P反 =10 105Pa。 此反應條件，對設備要求過高， 必須改進。 中試時在 反應器上面裝分餾塔 ，隨著甲醇餾分流出，反應器 甲醇鈉濃度 逐漸升高，同時反應生成物 (53)沸點較高 ,反應物可在 常壓 下順利加熱至 140℃ 進行反應，從而把原來要求在加壓條件下進行的反應改變成為 常壓反應 。 甲氧基乙醛縮二甲酪 氯乙醛縮二甲酯 23 ⑸ 工藝流程與操作方法的確定 在中試階段 ∵ 處理物料增加 ∴ 有必要考慮適合于工業(yè)生產要求的 反應 與 后處理的操作方法 ， 特別要注意 縮短工序，簡化操作 。 要從 加料方法、物料分離 和 輸送等 方面考慮。 為減輕勞動強度，盡量采取 自動加料 和 管線輸送 。 24 如 由 鄰位香蘭醛 (511)用 硫酸二甲酯 甲基化制備 鄰甲基香蘭醛 (512)的反應，曾用小試放大，即將 (511)及水置于反應罐中，升溫至回流，然后交替 加入 18%氫氧化鈉溶液及 硫酸二甲酯 。反應完畢，降溫冷卻然后冷凍，使反應產物充分結晶 析出、過濾、水洗 ，將 濾餅自然干操 然后 置蒸餾罐內， 減壓蒸出鄰甲基香蘭醛 (512)。 此操作非常繁雜 ,且在蒸餾時，還需防止 餾出物凝固 有可能因 堵塞管道而引起爆炸 ，也曾改用提取的后處理方法， 但易發(fā)生乳化，物料損失很大。 小試收率 83%，中試收率僅有 78%左右。 鄰位香蘭醛 鄰甲基香蘭醛 硫酸二甲酯 25 后采用 相轉移催化 (PTC)反應，簡化工藝，提高收率 反應罐內一次全部加入 鄰位香蘭醛 (511)、 水、硫酸二