【正文】 不僅 避免了相似放大法中的盲目性與矛盾 ， 而且能夠較有把握地 進行高倍數(shù)放大 ， 縮短放大周期。 數(shù)學模擬放大法的 基礎 是 建立數(shù)學模型 。 藥物合成反應器中 ,化學反應與 流體流動、傳熱 和傳質(zhì) 過程交織在一起 ,不可能 同時保持 幾何相似傳熱相似、流體力學相似、傳質(zhì)相似 和 反應相似 。 10 ⑵ 相似放大法 模型 設備 的某些參數(shù) 按比例放大 , 即 按相似準則相等的原則 進行放大的方法。進一步尋求 反應器的最優(yōu)化設計與操作方案 。 它也是目前藥物合成中采用的 主要方法 。 ⑵ 產(chǎn)品質(zhì)量不合格 。 5 中試放大的研究方法 當實驗室工藝完成后即 藥品工藝路線經(jīng)論證確定 后一般需要 比小型試驗規(guī)模大 50～ 100倍的中試放大 ，以進一步研究一定規(guī)模裝置中 各部反應條件變化規(guī)律 ，并解決 實驗室階段未能解決 或 尚未發(fā)現(xiàn)的問題 。 4 工藝過程 :直接關(guān)系到 化學合成 及 生物合成 途徑的 工序 、條件 （包括配料比，溫度，反應時間，攪拌方式，后處理方法和精制條件等）通稱為 工藝過程。 從實驗室工藝 (小試 )到工業(yè)化生產(chǎn) ,中試放大 (中間試驗 )是必不可少的過程 ,是二者之間的橋粱 。 3 中試放大 生產(chǎn)過程 :化學制藥工業(yè) 利用化工原料 或 天然物質(zhì) ,通過 化學合成 及 生物合成 等方法 ,制備 化學結(jié)構(gòu)明確 ,具有治療、診斷、預防疾病或改善人體技能等作用的 產(chǎn)品 ,這種 從原料到成品之間若干個相互聯(lián)系的勞動過程的綜合 稱為 生產(chǎn)過程 。 輔助過程 :除工藝過程外的其他過程 , 如 動力、包裝、儲運 等 。 化學反應的本質(zhì) 不會因?qū)嶒炆a(chǎn)的不同而改變 但各步化學反應的 最佳反應工藝條件 ，則可能隨 實驗規(guī)模 和 設備 等外部條件的不同而改變。 ⑶ 發(fā)生溢料或爆炸 等安全事故以及其它不良后果。 經(jīng)驗放大法 :根據(jù) 空時得率相等的原則 ,即雖然反應規(guī)模不同 ,但 單位時間、單位體積反應器 所生產(chǎn)的產(chǎn)品量 或 處理的原料量相同 . 通過物料平衡求出為完成規(guī)定的生產(chǎn)任務所需處理的原料量后 ,得到空時得率的經(jīng)驗數(shù)據(jù) , 即可求得 放大反應所需反應器的容積 。 9 ∵ 化學藥物生產(chǎn)中化學反應復雜 , 原料、中間體種類繁多 , 化學動力學領域的研究不夠充分 ∴ 難于從理論上精確計算反應器參數(shù)。 主要是 應用相似原理 進行放大。 11 一般情況下，既要考慮 反應速度 ，又要考慮 傳遞 速度 ，因此采用 局部相似的放大法 不能解決問題。 12 數(shù)學模型 : 描述工業(yè)反應器中 各參數(shù)之間關(guān)系的 數(shù)學表達式 ∵ 化學制藥反應過程的影響因素錯綜復雜，要用數(shù)學形式 來 完整、定量地 描述過程的 全部真實情況 不現(xiàn)實 ， ∴ 首先要對過程進行 合理簡化 ， 提出 物理模型 ，用來模擬實際反應過程。 13 總之， 近年來工業(yè)化 中試放大方法 迅速發(fā)展 , 大大加快了中試放大的速度。 14 近年來 微型中間裝置 的發(fā)展很迅速，即用微型中間裝置 取代大型中間裝置，為工業(yè)化裝置提供精確的設計數(shù)據(jù)。 多功能裝置 :裝有各種規(guī)格 中小型反應罐 和 后處理設備 。 液體過濾一般采用 小型移動式壓濾器 。 16 中試放大的研究任務 (六條 ) 中試放大 (中間試驗 )是 對已確定 工藝路線的實踐審查 。 17 ⑴ 生產(chǎn)工藝路線的復審 一般 生產(chǎn)工藝路線 應在 實驗室階段就基本選定 。 18 又如 據(jù)文獻報道 由 硝基苯 電解 還原經(jīng)苯胲 (hai)一步制備撲熱息痛 的中間體 對氨基酚 ，是最適宜的工業(yè)生產(chǎn)方法，也已 經(jīng)過實驗室工藝研究證實 。 例如 含水 1%以下 的二甲基亞砜 (DMSO)作用極微， 當含水 達 5%時 ，則對鋼板有強的腐蝕作用。 ∴ 中試時必須根據(jù) 物料性質(zhì) 和 反應特點 注意 研究攪拌器的形式 ，考查 攪拌速度對反應的影響規(guī)律 ， 特別是固 液非均相反應， 要 選擇合乎 反應要求的攪拌器形式和適宜的攪拌轉(zhuǎn)速。為此應該就其中 主要影響因素 ， 如 放熱反應的 加料速度 ，反應器的 傳熱面積與傳熱系數(shù) ， 以及 冷劑 等因素深入地試驗研究， 掌握其在 中試裝置中的變化規(guī)律 ,以得到更合適反應條件。 甲氧基乙醛縮二甲酪 氯乙醛縮二甲酯 23 ⑸ 工藝流程與操作方法的確定 在中試階段 ∵ 處理物料增加 ∴ 有必要考慮適合于工業(yè)生產(chǎn)要求的 反應 與 后處理的操作方法 ， 特別要注意 縮短工序，簡化操作 。反應完畢，降溫冷卻然后冷凍，使反應產(chǎn)物充分結(jié)晶 析出、過濾、水洗 ，將 濾餅自然干操 然后 置蒸餾罐內(nèi)， 減壓蒸出鄰甲基香蘭醛 (512)。 攪拌下升溫到 60℃ ～ 75℃ 。 反應完畢后分出苯層，蒸去苯后便得到產(chǎn)物 (512) 收率穩(wěn)定在 90%以上 。 實驗室條件下這質(zhì)量標準未制定或不夠完善時， 應根據(jù)中試放大階段的實踐進行制定或修改。 4氨基 2,6二甲基嘧啶 28 最后探明， 乙睛由 乙酸胺 熱解制得，其中間產(chǎn)物為 乙酰胺工業(yè)級乙睛中存在少量的 乙酰胺 ， 乙酰胺 可引起氨基鈉的分解 。實施 GMP是國家對藥品生產(chǎn)企業(yè) 監(jiān)督檢查 的一種手段 ,是 藥品監(jiān)督管理的重要內(nèi)容 ，也是保證藥品質(zhì)量的 科學先進的管理方法 。 制藥過程有效化 是 按照 GMP原則， 系統(tǒng)論證 藥品生產(chǎn) 步驟、過程、設備、原料 和 人員 等因素 ， 建立 過程信息 匯集 和 評估 的文件 。 ③ 質(zhì)量保證 。 GMP (1998年修訂 )第 8章文件的第 62條規(guī)定 : 產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件 包括 : 生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法 或 標準操作規(guī)程 33 中試放大的研究任務完成后，便可依據(jù)生產(chǎn)任務進行 基建設計 ，遴選和確定 定型設備 ，設計和制作 非定型設備 。 34 一個藥物生產(chǎn)可 采用幾種不同生產(chǎn)工藝過程 ，但其中必有一種是 在特定條件下 最經(jīng)濟合理又最能保證產(chǎn)品質(zhì)量 。 當然，生產(chǎn)工藝規(guī)程并 不是一成不變 的 。 制藥企業(yè)的生產(chǎn)工藝規(guī)程，需經(jīng)制藥 企業(yè)多個部門審核 。 如 維生素 C(51)的生產(chǎn)工藝過程中，既有 化學合成過程 ，又有 生物合成過程 ，還有 精制后處理 、 催化劑的制備和活化、菌種培育 等過程，不同過程的 操作工時 和 生產(chǎn)周期 各不相同， 原輔材料、中間體質(zhì)量