【正文】 項(xiàng)目名稱：基于“十八反”的中藥配伍禁忌理論基礎(chǔ)研究首席科學(xué)家：段金廒 南京中醫(yī)藥大學(xué)起止年限：依托部門：國家中醫(yī)藥管理局 江蘇省科技廳二、預(yù)期目標(biāo)（一）總體目標(biāo)依據(jù)中醫(yī)藥配伍理論，以“十八反”為研究對象，圍繞科學(xué)假說，創(chuàng)建基于藥物相互作用的客觀表征中藥配伍禁忌量毒時(shí)效關(guān)系的研究模式、方法和技術(shù)體系；回答反與不反、為什么反、怎么反的關(guān)鍵科學(xué)問題；闡明臨床應(yīng)用反藥配伍與妨害治療的效應(yīng)機(jī)制及其理論基礎(chǔ)；揭示含有反藥配伍組合的代表性方劑的宜忌條件和配伍關(guān)系；集成古今文獻(xiàn)與實(shí)驗(yàn)研究成果，豐富和發(fā)展中藥配伍禁忌理論體系。最終目標(biāo)是通過中藥“十八反”配伍關(guān)系及其科學(xué)實(shí)質(zhì)的系統(tǒng)研究，形成一個(gè)有結(jié)論性的、能夠指導(dǎo)臨床實(shí)踐的、具有理論性的研究成果。為我國中藥配伍禁忌和藥物安全性研究提供示范，為臨床安全用藥提供指導(dǎo)，為制定我國中醫(yī)臨床用藥配伍禁忌指南和安全用藥指導(dǎo)原則奠定基礎(chǔ)，豐富和發(fā)展中醫(yī)藥配伍理論，服務(wù)于經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展和人口健康需求做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。（二）五年預(yù)期目標(biāo)完成中藥“十八反”烏頭組、甘草組、藜蘆組的系統(tǒng)毒性評價(jià)研究，明確回答各反藥組合反與不反的問題；完成烏頭組、甘草組、藜蘆組的各反藥配伍組合致毒/增毒物質(zhì)基礎(chǔ)及機(jī)理研究，明確其配伍致毒/增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)及生物學(xué)基礎(chǔ)；完成烏頭組、甘草組、藜蘆組的各反藥配伍致毒/增毒的多組分毒代動力學(xué)及其體內(nèi)過程研究，闡明反藥配伍的相互作用規(guī)律； 確定中藥“十八反”烏頭組、甘草組、藜蘆組各反藥配伍組合的人體等效性毒效劑量范圍； 創(chuàng)建基于藥物相互作用的客觀表征中藥配伍禁忌量毒時(shí)效關(guān)系的研究模式、方法和技術(shù)體系；闡明中醫(yī)臨床常用代表性反藥組合及其同方配伍妨害治療的效應(yīng)機(jī)制與理論基礎(chǔ)；揭示含反藥配伍組合及代表性方劑的宜忌條件和配伍關(guān)系；完善中藥配伍禁忌理論，豐富和發(fā)展中藥配伍理論體系；培養(yǎng)中藥配伍禁忌與藥物相互作用研究的學(xué)術(shù)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)；培養(yǎng)博士后79名，博士研究生2028名，碩士研究生5060名，；國內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊發(fā)表論文110130篇，其中SCI收錄2030篇；申請國家發(fā)明專利35項(xiàng)；出版相關(guān)專著12部。三、研究方案（一）學(xué)術(shù)思路本項(xiàng)目組認(rèn)為：中藥“十八反”是基于中醫(yī)臨床長期實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)形成的中藥配伍禁忌代表性內(nèi)核，反藥配伍其藥性與功效的相反是“十八反”的核心內(nèi)容，表現(xiàn)出物質(zhì)的、效應(yīng)的選擇性臟腑歸屬特征和量毒時(shí)效關(guān)系?！笆朔础笔怯袟l件的、動態(tài)的配伍禁忌，這是有別于西藥禁忌的一個(gè)重要特點(diǎn)，即在特定的病理?xiàng)l件、特定的配伍關(guān)系和特定的給藥方式下，“十八反”中藥能有限利用。因此對“十八反”反與不反的客觀界定、配伍禁忌的內(nèi)在規(guī)律，以及轉(zhuǎn)化條件成為“十八反”基礎(chǔ)研究的關(guān)鍵科學(xué)問題，并依此形成本項(xiàng)目的科學(xué)假說。項(xiàng)目總體研究思路的特色在于：以海量古今信息數(shù)據(jù)挖掘?yàn)橹?，集成藥物安全性評價(jià)、毒理毒代、毒效物質(zhì)、藥物相互作用等現(xiàn)代研究方法，創(chuàng)建客觀表征中藥配伍禁忌量毒時(shí)效關(guān)系的研究模式。揭示“十八反”配伍毒效表征及其機(jī)理；闡明中醫(yī)臨床常用代表性反藥組合及其同方配伍妨害治療的效應(yīng)機(jī)制與理論基礎(chǔ)；基于臨床從反藥組合及其方劑不同層面揭示宜忌條件及配伍關(guān)系。從而對科學(xué)假說進(jìn)行驗(yàn)證，揭示其科學(xué)內(nèi)涵，提煉形成創(chuàng)新知識和豐富發(fā)展中藥配伍禁忌理論。（二）子課題設(shè)置思路圍繞“十八反”配伍關(guān)系研究的關(guān)鍵科學(xué)問題，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，創(chuàng)建客觀適宜的研究模式：從古今中醫(yī)藥信息資源中挖掘 以“十八反”為代表的中藥配伍禁忌的配伍關(guān)系特點(diǎn)和毒性反應(yīng)等科學(xué)內(nèi)涵；針對其致毒、增毒特點(diǎn)，集成毒理學(xué)、化學(xué)、藥效學(xué)、毒代動力學(xué)、生物信息學(xué)等多學(xué)科方法，揭示“十八反”烏頭組、甘草組、藜蘆組各反藥組合的毒效表征及其機(jī)理；從妨害治療的角度評價(jià)“十八反”組合影響藥效的特點(diǎn)，從反藥配伍組合及方劑配伍角度分析反藥配伍應(yīng)用的宜忌條件及配伍關(guān)系。圍繞項(xiàng)目總體目標(biāo)，緊扣擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題，設(shè)立了環(huán)環(huán)相扣的6個(gè)研究課題，集成各課題組在中藥配伍禁忌領(lǐng)域的特色優(yōu)勢開展相關(guān)研究?？尚行苑治鲅芯克悸房尚性谥嗅t(yī)藥理論指導(dǎo)下，以海量古今信息數(shù)據(jù)挖掘?yàn)橹?，以現(xiàn)代研究方法揭示“十八反”毒效表征及其機(jī)理、妨害治療的減效機(jī)制與理論基礎(chǔ)，臨床宜忌條件及配伍關(guān)系，從而對科學(xué)假說進(jìn)行驗(yàn)證。技術(shù)方法可行本項(xiàng)目集成藥物安全性評價(jià)、毒理毒代、毒效物質(zhì)、藥物相互作用等現(xiàn)代研究方法，創(chuàng)建客觀表征中藥配伍禁忌量毒時(shí)效關(guān)系的研究模式，以揭示“十八反”配伍毒效表征及其機(jī)理，闡明其科學(xué)內(nèi)涵。所采用的研究方法和技術(shù)具有相關(guān)研究積累，其方法和技術(shù)可行性強(qiáng)。團(tuán)隊(duì)合理的知識結(jié)構(gòu)和相關(guān)積累是實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目預(yù)期目標(biāo)的根本保證項(xiàng)目組整合了我國在中藥“十八反”相關(guān)領(lǐng)域具有深厚積累的學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)，在相關(guān)研究積累中形成了集傳統(tǒng)中醫(yī)與臨床中藥，化學(xué)研究與毒效評價(jià)、信息科學(xué)與生物技術(shù)相結(jié)合、知識結(jié)構(gòu)合理是項(xiàng)目高質(zhì)量完成的根本保證。研究團(tuán)隊(duì)具有良好的硬軟件條件是實(shí)現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)的有力支撐項(xiàng)目承擔(dān)單位擁有國家級、省部級重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、重點(diǎn)學(xué)科、創(chuàng)新工程中心等，具備良好條件和完備的儀器設(shè)施，保障項(xiàng)目的高質(zhì)量完成。創(chuàng)新點(diǎn)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，基于前期研究工作積累，采用多學(xué)科交叉技術(shù)和手段，開展“十八反”的系統(tǒng)研究，揭示其科學(xué)實(shí)質(zhì)，促進(jìn)中藥配伍理論的豐富與發(fā)展。研究思路創(chuàng)新 （1）以古今信息數(shù)據(jù)挖掘?yàn)橹?，集成藥物安全性評價(jià)、毒理毒代、毒效物質(zhì)、藥物相互作用等現(xiàn)代研究方法，創(chuàng)建客觀表征中藥配伍禁忌量毒時(shí)效關(guān)系的研究模式。（2）通過對“十八反”三組反藥組合配伍關(guān)系的系統(tǒng)研究，客觀界定各反藥組合反與不反，明確配伍致毒/增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)及生物學(xué)基礎(chǔ)，闡明反藥配伍的相互作用規(guī)律，揭示基于“十八反”的中藥配伍禁忌科學(xué)內(nèi)涵，提煉形成創(chuàng)新知識和豐富發(fā)展中藥配伍禁忌理論。技術(shù)方法創(chuàng)新 （1）建立適宜于中藥配伍多屬性、多層次關(guān)系研究的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘和知識發(fā)現(xiàn)體系；（2）建立集經(jīng)典毒理學(xué)、系統(tǒng)毒理學(xué)與快速篩查于一體的客觀、適宜、系統(tǒng)的“十八反”毒性評價(jià)體系；（3）采用代謝組學(xué)及胚胎干細(xì)胞技術(shù)，早期發(fā)現(xiàn)反藥配伍的潛在毒性；（4）建立以致毒器官、藥物代謝酶為主要靶標(biāo)的中藥配伍禁忌致毒機(jī)理研究平臺；（5）建立以多組分毒代動力學(xué)為特點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)藥理毒理學(xué)和藥物相互作用研究方法和技術(shù)體系；（6）建立基于復(fù)合色譜人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合的體內(nèi)外微量效應(yīng)物質(zhì)富集與檢測技術(shù)平臺。技術(shù)路線互為補(bǔ)充相互驗(yàn)證 基于“十八反”的中藥配伍禁忌理論基礎(chǔ)研究安全性評價(jià) 1. 單次給藥毒性評價(jià) 2. 多次給藥毒性評價(jià) 3. 安全藥理評價(jià)快速篩查毒性評價(jià) 1. 高內(nèi)涵評價(jià) 2. 高通量篩選 3. 模式生物評價(jià) 客觀界定中藥“十八反”反藥配伍組合“反”與“不反” 客觀評價(jià)反藥配伍組合致毒/增毒特點(diǎn)及其毒性程度 揭示中藥“十八反”配伍致毒/增毒的作用機(jī)理 闡明中藥“十八反”妨害治療的效應(yīng)機(jī)制與理論基礎(chǔ) 闡釋含有“十八反”的代表性方劑宜忌條件與配伍關(guān)系物質(zhì)基礎(chǔ)研究1. 毒效物質(zhì)基礎(chǔ)研究 2. 化學(xué)物質(zhì)庫的建立妨害治療基礎(chǔ)研究 1. 妨害作用的藥效學(xué)評價(jià) 2. 妨害作用的化學(xué)實(shí)質(zhì)研究 3. 妨害作用的生物學(xué)基礎(chǔ)研究“十八反”反藥配伍前后毒效評價(jià)回答 ☆ “十八反”藥對反與不反？ ☆ 配伍致毒/增毒/減效程度與特點(diǎn)？量毒效關(guān)系研究1. 量毒關(guān)系研究 2. 量效關(guān)系研究毒效機(jī)制研究1. 體內(nèi)過程研究 2. 藥物相互作用研究反藥配伍的宜忌條件研究 1. 臨床文獻(xiàn)回顧性調(diào)查 2. 適宜病證效應(yīng)評價(jià) 3. 宜忌條件與配伍關(guān)系揭示課題一 基于 “十八反”的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘與知識發(fā)現(xiàn)研究主要研究內(nèi)容圍繞“十八反”中藥配伍禁忌理論基礎(chǔ)研究的總體目標(biāo)，立足于中醫(yī)藥配伍理論和豐富的歷史經(jīng)驗(yàn)，開展基于“十八反”的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘與知識發(fā)現(xiàn)研究，通過“十八反”中藥文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集考證，規(guī)范文獻(xiàn)信息，建立基于“十八反”配伍禁忌相關(guān)數(shù)據(jù)庫；整合多種數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，建立適宜有效的數(shù)據(jù)挖掘平臺，進(jìn)行“十八反”中藥配伍關(guān)系的數(shù)據(jù)挖掘研究，尋求其潛在規(guī)律；通過“十八反”同方配伍的方劑分析，探討配伍禁忌的轉(zhuǎn)化條件和應(yīng)用特點(diǎn)；建立研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺，使各課題之間形成有機(jī)整體，并為整合文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)信息、形成知識發(fā)現(xiàn)體系、豐富中藥配伍禁忌理論提供支撐。中藥“十八反”文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集考證及數(shù)據(jù)庫建立（1）“配伍禁忌”是指一般情況下不宜相互配合使用的藥物，傳統(tǒng)中藥的禁忌主要包括“十八反、十九畏”，《本經(jīng)》明言：“勿用相惡相反者”。回顧五十年來的相關(guān)研究成果和研究經(jīng)驗(yàn)，為項(xiàng)目研究參考。收集整理與本項(xiàng)目研究相關(guān)的古今文獻(xiàn)，考證各“十八反”中藥的衍化過程，整理歸納歷代醫(yī)家對“十八反”中藥的理論闡述、歷代相反藥項(xiàng)的范圍和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)代名家醫(yī)案、臨床報(bào)道、醫(yī)院處方和實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)，分析提取以“十八反”為代表的配伍禁忌相關(guān)內(nèi)容，探討其來源、范圍、現(xiàn)狀和有爭議的問題。（2）通過規(guī)范文獻(xiàn)信息，建立基于“十八反”的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫，主要包含“十八反”中藥相關(guān)的歷史文獻(xiàn)、中藥和方劑資料、臨床案例，以及現(xiàn)代研究獲得的物質(zhì)基礎(chǔ)、毒效等生物學(xué)信息相關(guān)數(shù)據(jù)。設(shè)計(jì)特征性關(guān)聯(lián)檢索策略，為本項(xiàng)目研究開展提供堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)?！笆朔础敝兴幣湮殛P(guān)系的數(shù)據(jù)挖掘研究探索改進(jìn)更適用于方藥特征的挖掘方法，建立適宜于中藥配伍多屬性、多層次關(guān)系研究的數(shù)據(jù)挖掘模型，進(jìn)行挖掘算法和模型的適應(yīng)性評價(jià)。以“十八反”中藥為代表，針對反藥配伍特點(diǎn)開展數(shù)據(jù)挖掘研究，分析藥物性味歸經(jīng)、升降沉浮等屬性與劑量比例、功效特點(diǎn)、毒性反應(yīng)的配伍關(guān)系；發(fā)現(xiàn)“十八反”中藥區(qū)別于其他中藥和藥對的特殊屬性，為實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。“十八反”同方配伍的特征條件和應(yīng)用特點(diǎn) “十八反”中藥的臨床應(yīng)用主要表現(xiàn)為在方劑中與其他藥物配伍共同發(fā)揮功效。通過對方劑組成、功效、主治病證、配伍關(guān)系等內(nèi)容的比較分析，建立相關(guān)模型，提取特征性關(guān)聯(lián)關(guān)系，分析在不同方劑中的地位和作用，探討“十八反”具體應(yīng)用的病證特點(diǎn)，以及針對不同病證，配伍的藥物種類、劑量、給藥方式，為“十八反”中藥能否在臨床安全、合理應(yīng)用提供參考。建立項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺基于項(xiàng)目研究的數(shù)據(jù)特點(diǎn)，建立融數(shù)據(jù)存貯、展示、匯交、共享、分析、管理等功能為一體的數(shù)據(jù)管理平臺，形成多維、動態(tài)、實(shí)時(shí)、在線的EScience項(xiàng)目研究模式，使各課題之間形成有機(jī)整體，并為整合文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)信息，