【正文】 動物實驗基礎(chǔ)知識系列之一：劑量換算關(guān)于劑量換算的問題最近不少戰(zhàn)友詢問關(guān)于不同實驗動物之間或者實驗動物與人之間的劑量如何作“等效”換算的問題。這個問題對學習藥理的戰(zhàn)友來講，可能是非常熟悉了。但對于非藥理專業(yè)但又需做藥理實驗的戰(zhàn)友來說，仍然是令人困擾的問題。下面我們分以下幾點來探討這個問題。第一、等效劑量系數(shù)折算法換算第二、體表面積法換算第三、系數(shù)折算法與體表面積法的比較第四、系數(shù)折算法的相對誤差第五、小孩與成人的劑量換算第六、少常用實驗動物劑量間的換算第七、不同給藥途徑間的劑量換算第八、LD50與藥效學劑量間的換算下面我來簡單說一下這個問題。我們在實驗中估算一種藥物或化合物的使用劑量的時候，差不多是來源于兩條途徑：一是查文獻，參考別人使用的劑量。有時有現(xiàn)成的，可直接用。有時沒有我們所用動物的劑量，但有其它實驗動物的。也有的是有臨床用量的，但沒有實驗動物的。這樣，我們就得進行換算。這是我們今天要談的這種方法。另一種方法就是根據(jù)自己或文獻上有關(guān)急性毒性的數(shù)據(jù)來進行估算，以期采用合適的劑量。一般參考數(shù)據(jù)是LD50。至于該選擇LD50的多少分之一來作為參考劑量，眾說紛紜。這個我們再另題討論。下面我來說一說用第一種方法進行如何換算。目前我們大多數(shù)人用的方法，是參考徐叔云教授主編的《藥理實驗方法學》。在其附錄中有一個表，列出了人和動物間按體表面積折算的等效劑量比值。這個表，幾乎被藥理專業(yè)的人們奉為經(jīng)典，一直在科研中沿用。表如下所示：請注意最后一行，這個就是我們通常用到的。把人的臨床劑量轉(zhuǎn)換為實驗動物的劑量。試著換算一個?！∪纾喝说呐R床劑量為　X mg/kg ,　換算成大鼠的劑量：大鼠的劑量＝X mg/kg70kg＝X mg/kg70kg＝X mg/kg.這也就是說，按單位體重的劑量來算。在這里，我們要看到每種動物的體重（包括人），在上表中以藍色顯示的。還要注意到折算系數(shù)，也就是表中以紅色所示的。將人的劑量轉(zhuǎn)換成哪種動物的，就在相應的動物那一列下找到與人的相交的地方的折算系數(shù)，將劑量乘以折算系數(shù)，再乘上人的體重與那種動物體重的比值。注意體重的單位要化成一致。這個折算系數(shù)是以上表中藍色所示的標準體重計算得來的。依此類推，我們可以算出小鼠、豚鼠等其它動物劑量與人的比值。小鼠的劑量＝X mg/kg70kg＝X mg/kg70kg＝X mg/kg.豚鼠的劑量＝X mg/kg70kg＝X mg/kg70kg＝X mg/kg.兔的劑量＝X mg/kg70kg＝X mg/kg.貓的劑量＝X mg/kg70kg＝X mg/kg.猴的劑量＝X mg/kg70kg＝X mg/kg.狗的劑量＝X mg/kg70kg＝X mg/kg.注意，人的臨床劑量常會以　mg／d來表示，這時我們一定要把它轉(zhuǎn)化成　mg/kg才能以上式來折算。如：某藥。大鼠的等效劑量＝50mg/60kg=在這里，我們一般把成人的體重按60kg來算比較合理。盡管在這個表中，成人的標準體重設(shè)為70kg。根據(jù)上述結(jié)果，我們來編制這樣一個簡表，希望能給廣大戰(zhàn)友們提供一個方便。這樣，我們不必去翻閱厚重的藥理實驗參考書，也不必在初涉實驗時茫然無措了。見下表：關(guān)于這個表，我說以下兩點：１． 這個表雖然是以體重的比來計算劑量，但實際上計算的是體表面積。很多人誤認為這是按體重來算劑量，不準，提出要按體表面積來算。這是誤解。這個折算系數(shù)實際上就是已經(jīng)把體重與體表面積的關(guān)系折算過來了的。不信，你可以用體表面積的公式來算，結(jié)果是相差無幾的。如：,　一只200g大鼠的體表面積約305cm2.我們來換算一下。按體表面積來算，那就是要算于它們單位體重所占的體表面積的比值，也就相當于它們的劑量比。人：／70kg＝ 　大鼠：305cm2／200g＝305105/=大鼠劑量／人的劑量＝大鼠比表面積／人比表面積＝可以看出，與我們上述按折算系數(shù)算出來的結(jié)果幾乎相同。為什么說要按體表面積來算才是準確的呢？起初人們也以為是直接按體重比計算劑量就可以了，后來發(fā)現(xiàn)不是那么回事。經(jīng)研究才知，是與體表面積基本成正比的。這是根據(jù)能量代謝的原理而得出的，認為人和動物向外界環(huán)境中放熱的量與其體表面積成正比。很多研究指出：基礎(chǔ)代謝率、熱卡、肝腎功能、血藥濃度、血藥濃度_時間曲線的曲線下面積（AUC）、肌酐（Cr）、Cr清除率、血液循環(huán)等都與體表面積基本成正比，因此按照動物體表面積計算藥物劑量比體重更為合理。應該說，這是一種理想化的推論。在目前沒有更好的、也沒有更方便的換算方法的前提下，我們可以把當前這種折算關(guān)系當作一種重要的參考。附：早在十九世紀末年，生理學家Voit 氏等發(fā)現(xiàn)雖然不同種類的動物每kg體重單位時間內(nèi)的散熱量相差懸殊，但都如折算成每m2體表面積的散熱量，則基本一致。例如馬、豬、狗、大鼠和人的每m2體表面積每24小時的散熱量都在1000 kCal 左右。藥理學家研究藥物在體內(nèi)的作用時則習慣于以mg/kg 或g/kg等方式來計算藥物的劑量。這種辦法行之于同種動物的不同個體時，問題似乎不大；但用于不同種類動物時，常常會出現(xiàn)嚴重偏小或偏大，以致無法完成實驗。1958年P(guān)inkle氏報告6MP等抗腫瘤藥物在小鼠、大鼠、狗和人身上的治療劑量，按mg/kg計算時差距甚大，但如改為按mg/m2體表面積計算，就都非常接近。此后，按體表面積計算劑量的概念逐漸為藥理學家接受，被認為尤其適用于不同動物之間劑量的換算。以上所述，一方面是想說明按體表面積算劑量的準確性；另一方面，是想表明通過折算系數(shù)后，以體重為參照，在一定范圍內(nèi)還是實用的，且方便。２． 這種換算關(guān)系的前提是：各種動物對某藥的敏感程度是一樣的。在上述的折算關(guān)系中，我們是沒有考慮到種屬差異的。我們理想地認為，對任何藥物，各種動物和人的敏感程度是完全一樣的。這是我們折算等效劑量的一個重要的前提。例如：犬無汗腺，對發(fā)汗藥不敏感，而對流涎藥比較敏感；大鼠無膽囊，對利膽藥及有明顯肝腸循環(huán)的藥物與其他動物差別較大；鼠和兔對催吐藥不敏感，而犬貓則較為敏感；嗎啡對一般動物有抑制作用，但卻對貓引起興奮。抗凝血藥（毒鼠強等）對小鼠特別敏感，中毒劑量可以其他動物小數(shù)百倍；抗膽堿類藥物（阿托品，莨菪堿等），家兔有明顯耐受性（黑色家兔，特別不敏感，但新西蘭家兔除外）；同是嚙齒類動物，家兔是草食動物，大鼠小鼠是雜食動物，對一般藥物在靜注時劑量換算尚屬可用，在口服用藥時家兔往往起效較遲，吸收較差，特別是對胃動力藥及消化系統(tǒng)藥差異更大。大鼠對血管阻力藥敏感，卻對強心苷類不敏感，而貓對強心苷類則很敏感；大鼠對缺乏維生素及氨基酸敏感，因能自行合成維生素C，故對缺乏維生素C不敏感，而豚鼠對缺乏維生素C及變態(tài)反應特別敏感。我們可以用常用的麻醉劑試試對不同動物的作用。如果機械地按等效劑量去算，可能難以達到理想的效果。而實際上，我們都是一半?yún)⒖嫉刃┝浚话肟孔约旱拿?。因此，不能把這個所謂的等效劑量完全照搬。當然，我們同樣反對毫無根據(jù)地亂設(shè)劑量。如：有的人做實驗相當然地自己隨意地設(shè)置10mg/kg ,20mg/kg, 40mg/kg.　好像是方便自己配藥，而不是根據(jù)科學的道理來設(shè)置。這是我們所應當摒棄的。值得一提的是，這個換算方法只是一個重要參考而已。遇到有很大種屬差異的藥物或化合物，上述換算關(guān)系就相差很大了。這一點要引起大家的關(guān)注。下面我再介紹一下體型系數(shù)。體型系數(shù)是人們根據(jù)不同動物的體重與體表面積之間的關(guān)系計算出來的。不同的動物有不同的體型系數(shù)。不少動物（包括人）~。體表面積＝體型系數(shù)體重2/3在此附上一些常用實驗動物的體型系數(shù)表。下面我們來算一下，各種動物之間的體表面積比。如：一個70kg的人與一只200g的大鼠的體表面積。人的體表面積＝(70)2/3=大鼠的體表面積＝()2/3=體表面積比（大鼠／人）＝~~= 的小鼠的。小鼠的體表面積＝()2/3=體表面積比（小鼠／人）＝ ~~=，這個計算結(jié)果與前面我們所說的那個表基本是一致。事實上，那個表就是根據(jù)體型系數(shù)算出來的。這個按體型系數(shù)計算體表面積的公式被稱為Mech公式。于1879年發(fā)表。這個公式的發(fā)表，可以說，對于科學界起到了一個很好的推動作用。也使得我們從事藥理、實驗動物學的科研人員有了很好的借鑒。從上述解析也可以看出，我們完全可以信任第一個表中所列出的折算系數(shù)，當然，也完全可以信任后面我編制的那個簡表。因為，這一切都是由體型公式計算得來的，也就是說，是按體表面積來計算等效劑量的。但是，我不得不說的是，按第一個表，或者是我編制的簡表來計算實驗動物的等效劑量，要動物基本上在標準體重的區(qū)間內(nèi)相差不大才會準確。也就是說，小鼠在20g左右，大鼠在200g左右，豚鼠在400g左右等等，這樣計算出來才會準確。如果實驗動物的體重與此相差比較大，按剛剛我們所講的體型公式計算，與按折算系數(shù)計算的結(jié)果，就會有較大的偏差。我們不妨以大鼠為例來算一算。當大鼠的體重為180g, 250g ,300g ,350g,400g時，那么它的劑量根據(jù)體型系數(shù)計算實際體表面積應是多少？而按我們前面所說的折算系數(shù)算又是多少？它們之間相差有多大？　當大鼠體重在哪個范圍內(nèi)波動時，上述折算系數(shù)仍然基本準確呢？這個問題我們再進一步探討。為什么說，當實驗動物體重不在上述標準體重的附近的話，按折算系數(shù)算出來的劑量就不那么準了呢？這是因為，我們用這個折算系數(shù)，只是一個點對點的關(guān)系。就是說，70kg的人對200g的大鼠，那么這個劑量完全準確的。但如果大鼠不是200g，那么就會有偏差了。這個偏差來源于體型系數(shù)的公式。我們是應當按體表面積來計算劑量的。體表面積＝體型系數(shù)＊（體重）2/3注意，體表面積是與體重的2/3次方成正比的。而我們按折算系數(shù)計算的時候，是直接按體重給藥的。也就是說，劑量是與體重成正比的，而不是與體重的2/3次方。這就是偏差的來源。我們下面就來一一地算一算。以大鼠為例。設(shè)人的劑量為　X mg/kg，　體重70kg.體重為150g時：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量＝ X mg/kg , 150g大鼠的總給藥量為：＊ X mg/kg＝ mg/kg按體表面積計算：大鼠的體表面積＝＊（）2/3=人的體表面積＝體表面積比（大鼠／人）＝／=180g大鼠的總給藥量為：X mg/kg＊70＊= X mg/kg體重為180g時：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量＝ X mg/kg , 180g大鼠的總給藥量為：＊ X mg/kg＝ X mg/kg按體表面積計算：大鼠的體表面積＝＊（）2/3=人的體表面積＝體表面積比（大鼠／人）＝／=180g大鼠的總給藥量為：X mg/kg＊70＊= X mg/kg體重為250g時：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量＝ X mg/kg ,250g大鼠的總給藥量為：＊ X mg/kg＝ X mg/kg按體表面積計算：大鼠的體表面積＝＊（）2/3=人的體表面積＝體表面積比（大鼠／人）＝／=250g大鼠的總給藥量為：X mg/kg＊70＊= X mg/kg體重為300g時：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量＝ X mg/kg , 300g大鼠的總給藥量為：＊ X mg/kg＝ X mg/kg按體表面積計算：大鼠的體表面積＝＊（）2/3=人的體表面積＝體表面積比（大鼠／人）＝／=250g大鼠的總給藥量為：X mg/kg＊70＊= X mg/kg體重為350g時：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量＝ X mg/kg , 350g大鼠的總給藥量為：＊ X mg/kg＝ X mg/kg按體表面積計算：大鼠的體表面積＝＊（）2/3=人的體表面積＝體表面積比（大鼠／人）＝／=250g大鼠的總給藥量為：X mg/kg＊70＊= X mg/kg從上述計算我們是不是看出了一點規(guī)律？那就是，當大鼠體重小于200g時，按折算系數(shù)算出來的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果要偏??；而大鼠體重大于200g時，按折算系數(shù)算出來的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果要偏大。推廣一下，當實驗動物體重小于標準體重時，按折算系數(shù)算出來的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果要偏??；而當實驗動物體重大于標準體重時，按折算系數(shù)算出來的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果要偏大。哪一種計算結(jié)果更準確呢？當然是按實際的體表面積來算。哪一種計算方法更方便呢？當然是按折算系數(shù)來計算。尤其是對非藥理、實驗動物專業(yè)方面的戰(zhàn)友來說。那么，二者的誤差有多大？我們該怎么樣調(diào)整？下面我們就談一談兩種計算等效劑量方法的誤差問題。從上面我們已經(jīng)知道按折算系數(shù)計算會產(chǎn)生誤差。這種誤差應該說是屬于系統(tǒng)誤差。是由于這個公式本身給我們的實驗帶來的誤差。還有一種誤差是我們在實驗中實際給藥時，由于稱體重、給藥時的不準而產(chǎn)生的，那就不是我們在這里要探討的問題了。我們?nèi)砸源笫鬄槔齺碛懻撨@個誤差問題。設(shè)人的劑量為U mg/kg, 體重為70kg。設(shè)大鼠的體重為X kg,按折算系數(shù)計算得出的Xkg大鼠的用藥量為Y1。則：Y1=U ＊＊X=按實際體面表面計算得出的Ｘkg大鼠的用藥量為Y2。Y2=*(Ｘ)2/3/＊U ＊70=(X)2/3這樣，我們就構(gòu)筑了兩個函數(shù)關(guān)系式。函數(shù)Y1是一個正比例函數(shù)，其值是與X成直線相關(guān)的。函數(shù)Y2是一個指數(shù)函數(shù)，其值是隨X增大的，但不成直線。這兩個函數(shù)在什么時候相等呢？　很顯然，就是當X＝。根據(jù)前面計算的結(jié)果，我們可以預測到：當X，函數(shù)Y2在Y1的上方，當X，函數(shù)Y2在Y1的下方。如下圖所示：我們知道，一般用于實驗的大鼠，其體重大多在150~350g之間。常常選用的是180~220g的大鼠。如下圖矩形框所示。下面我們來計算誤差。這個誤差應為相對誤差。令: 按折算系數(shù)計算的劑量＝A按實際體表面積計算的劑量＝B相對誤差＝（A－B）／B100%=A/B1很顯然，這個相對誤差是有正負的。，誤差為正。因　　A=Y1=,B