【正文】 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)知識(shí)系列之一：劑量換算關(guān)于劑量換算的問題最近不少戰(zhàn)友詢問關(guān)于不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之間或者實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人之間的劑量如何作“等效”換算的問題。這個(gè)問題對(duì)學(xué)習(xí)藥理的戰(zhàn)友來講，可能是非常熟悉了。但對(duì)于非藥理專業(yè)但又需做藥理實(shí)驗(yàn)的戰(zhàn)友來說，仍然是令人困擾的問題。下面我們分以下幾點(diǎn)來探討這個(gè)問題。第一、等效劑量系數(shù)折算法換算第二、體表面積法換算第三、系數(shù)折算法與體表面積法的比較第四、系數(shù)折算法的相對(duì)誤差第五、小孩與成人的劑量換算第六、少常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物劑量間的換算第七、不同給藥途徑間的劑量換算第八、LD50與藥效學(xué)劑量間的換算下面我來簡(jiǎn)單說一下這個(gè)問題。我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中估算一種藥物或化合物的使用劑量的時(shí)候，差不多是來源于兩條途徑：一是查文獻(xiàn)，參考別人使用的劑量。有時(shí)有現(xiàn)成的，可直接用。有時(shí)沒有我們所用動(dòng)物的劑量，但有其它實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的。也有的是有臨床用量的，但沒有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的。這樣，我們就得進(jìn)行換算。這是我們今天要談的這種方法。另一種方法就是根據(jù)自己或文獻(xiàn)上有關(guān)急性毒性的數(shù)據(jù)來進(jìn)行估算，以期采用合適的劑量。一般參考數(shù)據(jù)是LD50。至于該選擇LD50的多少分之一來作為參考劑量，眾說紛紜。這個(gè)我們?cè)倭眍}討論。下面我來說一說用第一種方法進(jìn)行如何換算。目前我們大多數(shù)人用的方法，是參考徐叔云教授主編的《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》。在其附錄中有一個(gè)表，列出了人和動(dòng)物間按體表面積折算的等效劑量比值。這個(gè)表，幾乎被藥理專業(yè)的人們奉為經(jīng)典，一直在科研中沿用。表如下所示：請(qǐng)注意最后一行，這個(gè)就是我們通常用到的。把人的臨床劑量轉(zhuǎn)換為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的劑量。試著換算一個(gè)?！∪纾喝说呐R床劑量為　X mg/kg ,　換算成大鼠的劑量：大鼠的劑量＝X mg/kg70kg＝X mg/kg70kg＝X mg/kg.這也就是說，按單位體重的劑量來算。在這里，我們要看到每種動(dòng)物的體重（包括人），在上表中以藍(lán)色顯示的。還要注意到折算系數(shù)，也就是表中以紅色所示的。將人的劑量轉(zhuǎn)換成哪種動(dòng)物的，就在相應(yīng)的動(dòng)物那一列下找到與人的相交的地方的折算系數(shù)，將劑量乘以折算系數(shù)，再乘上人的體重與那種動(dòng)物體重的比值。注意體重的單位要化成一致。這個(gè)折算系數(shù)是以上表中藍(lán)色所示的標(biāo)準(zhǔn)體重計(jì)算得來的。依此類推，我們可以算出小鼠、豚鼠等其它動(dòng)物劑量與人的比值。小鼠的劑量＝X mg/kg70kg＝X mg/kg70kg＝X mg/kg.豚鼠的劑量＝X mg/kg70kg＝X mg/kg70kg＝X mg/kg.兔的劑量＝X mg/kg70kg＝X mg/kg.貓的劑量＝X mg/kg70kg＝X mg/kg.猴的劑量＝X mg/kg70kg＝X mg/kg.狗的劑量＝X mg/kg70kg＝X mg/kg.注意，人的臨床劑量常會(huì)以　mg／d來表示，這時(shí)我們一定要把它轉(zhuǎn)化成　mg/kg才能以上式來折算。如：某藥。大鼠的等效劑量＝50mg/60kg=在這里，我們一般把成人的體重按60kg來算比較合理。盡管在這個(gè)表中，成人的標(biāo)準(zhǔn)體重設(shè)為70kg。根據(jù)上述結(jié)果，我們來編制這樣一個(gè)簡(jiǎn)表，希望能給廣大戰(zhàn)友們提供一個(gè)方便。這樣，我們不必去翻閱厚重的藥理實(shí)驗(yàn)參考書，也不必在初涉實(shí)驗(yàn)時(shí)茫然無措了。見下表：關(guān)于這個(gè)表，我說以下兩點(diǎn)：１． 這個(gè)表雖然是以體重的比來計(jì)算劑量，但實(shí)際上計(jì)算的是體表面積。很多人誤認(rèn)為這是按體重來算劑量，不準(zhǔn)，提出要按體表面積來算。這是誤解。這個(gè)折算系數(shù)實(shí)際上就是已經(jīng)把體重與體表面積的關(guān)系折算過來了的。不信，你可以用體表面積的公式來算，結(jié)果是相差無幾的。如：,　一只200g大鼠的體表面積約305cm2.我們來換算一下。按體表面積來算，那就是要算于它們單位體重所占的體表面積的比值，也就相當(dāng)于它們的劑量比。人：／70kg＝ 　大鼠：305cm2／200g＝305105/=大鼠劑量／人的劑量＝大鼠比表面積／人比表面積＝可以看出，與我們上述按折算系數(shù)算出來的結(jié)果幾乎相同。為什么說要按體表面積來算才是準(zhǔn)確的呢？起初人們也以為是直接按體重比計(jì)算劑量就可以了，后來發(fā)現(xiàn)不是那么回事。經(jīng)研究才知，是與體表面積基本成正比的。這是根據(jù)能量代謝的原理而得出的，認(rèn)為人和動(dòng)物向外界環(huán)境中放熱的量與其體表面積成正比。很多研究指出：基礎(chǔ)代謝率、熱卡、肝腎功能、血藥濃度、血藥濃度_時(shí)間曲線的曲線下面積（AUC）、肌酐（Cr）、Cr清除率、血液循環(huán)等都與體表面積基本成正比，因此按照動(dòng)物體表面積計(jì)算藥物劑量比體重更為合理。應(yīng)該說，這是一種理想化的推論。在目前沒有更好的、也沒有更方便的換算方法的前提下，我們可以把當(dāng)前這種折算關(guān)系當(dāng)作一種重要的參考。附：早在十九世紀(jì)末年，生理學(xué)家Voit 氏等發(fā)現(xiàn)雖然不同種類的動(dòng)物每kg體重單位時(shí)間內(nèi)的散熱量相差懸殊，但都如折算成每m2體表面積的散熱量，則基本一致。例如馬、豬、狗、大鼠和人的每m2體表面積每24小時(shí)的散熱量都在1000 kCal 左右。藥理學(xué)家研究藥物在體內(nèi)的作用時(shí)則習(xí)慣于以mg/kg 或g/kg等方式來計(jì)算藥物的劑量。這種辦法行之于同種動(dòng)物的不同個(gè)體時(shí)，問題似乎不大；但用于不同種類動(dòng)物時(shí)，常常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重偏小或偏大，以致無法完成實(shí)驗(yàn)。1958年P(guān)inkle氏報(bào)告6MP等抗腫瘤藥物在小鼠、大鼠、狗和人身上的治療劑量，按mg/kg計(jì)算時(shí)差距甚大，但如改為按mg/m2體表面積計(jì)算，就都非常接近。此后，按體表面積計(jì)算劑量的概念逐漸為藥理學(xué)家接受，被認(rèn)為尤其適用于不同動(dòng)物之間劑量的換算。以上所述，一方面是想說明按體表面積算劑量的準(zhǔn)確性；另一方面，是想表明通過折算系數(shù)后，以體重為參照，在一定范圍內(nèi)還是實(shí)用的，且方便。２． 這種換算關(guān)系的前提是：各種動(dòng)物對(duì)某藥的敏感程度是一樣的。在上述的折算關(guān)系中，我們是沒有考慮到種屬差異的。我們理想地認(rèn)為，對(duì)任何藥物，各種動(dòng)物和人的敏感程度是完全一樣的。這是我們折算等效劑量的一個(gè)重要的前提。例如：犬無汗腺，對(duì)發(fā)汗藥不敏感，而對(duì)流涎藥比較敏感；大鼠無膽囊，對(duì)利膽藥及有明顯肝腸循環(huán)的藥物與其他動(dòng)物差別較大；鼠和兔對(duì)催吐藥不敏感，而犬貓則較為敏感；嗎啡對(duì)一般動(dòng)物有抑制作用，但卻對(duì)貓引起興奮?？鼓帲ǘ臼髲?qiáng)等）對(duì)小鼠特別敏感，中毒劑量可以其他動(dòng)物小數(shù)百倍；抗膽堿類藥物（阿托品，莨菪堿等），家兔有明顯耐受性（黑色家兔，特別不敏感，但新西蘭家兔除外）；同是嚙齒類動(dòng)物，家兔是草食動(dòng)物，大鼠小鼠是雜食動(dòng)物，對(duì)一般藥物在靜注時(shí)劑量換算尚屬可用，在口服用藥時(shí)家兔往往起效較遲，吸收較差，特別是對(duì)胃動(dòng)力藥及消化系統(tǒng)藥差異更大。大鼠對(duì)血管阻力藥敏感，卻對(duì)強(qiáng)心苷類不敏感，而貓對(duì)強(qiáng)心苷類則很敏感；大鼠對(duì)缺乏維生素及氨基酸敏感，因能自行合成維生素C，故對(duì)缺乏維生素C不敏感，而豚鼠對(duì)缺乏維生素C及變態(tài)反應(yīng)特別敏感。我們可以用常用的麻醉劑試試對(duì)不同動(dòng)物的作用。如果機(jī)械地按等效劑量去算，可能難以達(dá)到理想的效果。而實(shí)際上，我們都是一半?yún)⒖嫉刃┝?，一半靠自己的摸索。因此，不能把這個(gè)所謂的等效劑量完全照搬。當(dāng)然，我們同樣反對(duì)毫無根據(jù)地亂設(shè)劑量。如：有的人做實(shí)驗(yàn)相當(dāng)然地自己隨意地設(shè)置10mg/kg ,20mg/kg, 40mg/kg.　好像是方便自己配藥，而不是根據(jù)科學(xué)的道理來設(shè)置。這是我們所應(yīng)當(dāng)摒棄的。值得一提的是，這個(gè)換算方法只是一個(gè)重要參考而已。遇到有很大種屬差異的藥物或化合物，上述換算關(guān)系就相差很大了。這一點(diǎn)要引起大家的關(guān)注。下面我再介紹一下體型系數(shù)。體型系數(shù)是人們根據(jù)不同動(dòng)物的體重與體表面積之間的關(guān)系計(jì)算出來的。不同的動(dòng)物有不同的體型系數(shù)。不少動(dòng)物（包括人）~。體表面積＝體型系數(shù)體重2/3在此附上一些常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體型系數(shù)表。下面我們來算一下，各種動(dòng)物之間的體表面積比。如：一個(gè)70kg的人與一只200g的大鼠的體表面積。人的體表面積＝(70)2/3=大鼠的體表面積＝()2/3=體表面積比（大鼠／人）＝~~= 的小鼠的。小鼠的體表面積＝()2/3=體表面積比（小鼠／人）＝ ~~=，這個(gè)計(jì)算結(jié)果與前面我們所說的那個(gè)表基本是一致。事實(shí)上，那個(gè)表就是根據(jù)體型系數(shù)算出來的。這個(gè)按體型系數(shù)計(jì)算體表面積的公式被稱為Mech公式。于1879年發(fā)表。這個(gè)公式的發(fā)表，可以說，對(duì)于科學(xué)界起到了一個(gè)很好的推動(dòng)作用。也使得我們從事藥理、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)的科研人員有了很好的借鑒。從上述解析也可以看出，我們完全可以信任第一個(gè)表中所列出的折算系數(shù)，當(dāng)然，也完全可以信任后面我編制的那個(gè)簡(jiǎn)表。因?yàn)?，這一切都是由體型公式計(jì)算得來的，也就是說，是按體表面積來計(jì)算等效劑量的。但是，我不得不說的是，按第一個(gè)表，或者是我編制的簡(jiǎn)表來計(jì)算實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的等效劑量，要?jiǎng)游锘旧显跇?biāo)準(zhǔn)體重的區(qū)間內(nèi)相差不大才會(huì)準(zhǔn)確。也就是說，小鼠在20g左右，大鼠在200g左右，豚鼠在400g左右等等，這樣計(jì)算出來才會(huì)準(zhǔn)確。如果實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體重與此相差比較大，按剛剛我們所講的體型公式計(jì)算，與按折算系數(shù)計(jì)算的結(jié)果，就會(huì)有較大的偏差。我們不妨以大鼠為例來算一算。當(dāng)大鼠的體重為180g, 250g ,300g ,350g,400g時(shí)，那么它的劑量根據(jù)體型系數(shù)計(jì)算實(shí)際體表面積應(yīng)是多少？而按我們前面所說的折算系數(shù)算又是多少？它們之間相差有多大？　當(dāng)大鼠體重在哪個(gè)范圍內(nèi)波動(dòng)時(shí)，上述折算系數(shù)仍然基本準(zhǔn)確呢？這個(gè)問題我們?cè)龠M(jìn)一步探討。為什么說，當(dāng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重不在上述標(biāo)準(zhǔn)體重的附近的話，按折算系數(shù)算出來的劑量就不那么準(zhǔn)了呢？這是因?yàn)椋覀冇眠@個(gè)折算系數(shù)，只是一個(gè)點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的關(guān)系。就是說，70kg的人對(duì)200g的大鼠，那么這個(gè)劑量完全準(zhǔn)確的。但如果大鼠不是200g，那么就會(huì)有偏差了。這個(gè)偏差來源于體型系數(shù)的公式。我們是應(yīng)當(dāng)按體表面積來計(jì)算劑量的。體表面積＝體型系數(shù)＊（體重）2/3注意，體表面積是與體重的2/3次方成正比的。而我們按折算系數(shù)計(jì)算的時(shí)候，是直接按體重給藥的。也就是說，劑量是與體重成正比的，而不是與體重的2/3次方。這就是偏差的來源。我們下面就來一一地算一算。以大鼠為例。設(shè)人的劑量為　X mg/kg，　體重70kg.體重為150g時(shí)：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量＝ X mg/kg , 150g大鼠的總給藥量為：＊ X mg/kg＝ mg/kg按體表面積計(jì)算：大鼠的體表面積＝＊（）2/3=人的體表面積＝體表面積比（大鼠／人）＝／=180g大鼠的總給藥量為：X mg/kg＊70＊= X mg/kg體重為180g時(shí)：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量＝ X mg/kg , 180g大鼠的總給藥量為：＊ X mg/kg＝ X mg/kg按體表面積計(jì)算：大鼠的體表面積＝＊（）2/3=人的體表面積＝體表面積比（大鼠／人）＝／=180g大鼠的總給藥量為：X mg/kg＊70＊= X mg/kg體重為250g時(shí)：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量＝ X mg/kg ,250g大鼠的總給藥量為：＊ X mg/kg＝ X mg/kg按體表面積計(jì)算：大鼠的體表面積＝＊（）2/3=人的體表面積＝體表面積比（大鼠／人）＝／=250g大鼠的總給藥量為：X mg/kg＊70＊= X mg/kg體重為300g時(shí)：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量＝ X mg/kg , 300g大鼠的總給藥量為：＊ X mg/kg＝ X mg/kg按體表面積計(jì)算：大鼠的體表面積＝＊（）2/3=人的體表面積＝體表面積比（大鼠／人）＝／=250g大鼠的總給藥量為：X mg/kg＊70＊= X mg/kg體重為350g時(shí)：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量＝ X mg/kg , 350g大鼠的總給藥量為：＊ X mg/kg＝ X mg/kg按體表面積計(jì)算：大鼠的體表面積＝＊（）2/3=人的體表面積＝體表面積比（大鼠／人）＝／=250g大鼠的總給藥量為：X mg/kg＊70＊= X mg/kg從上述計(jì)算我們是不是看出了一點(diǎn)規(guī)律？那就是，當(dāng)大鼠體重小于200g時(shí)，按折算系數(shù)算出來的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果要偏??；而大鼠體重大于200g時(shí)，按折算系數(shù)算出來的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果要偏大。推廣一下，當(dāng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重小于標(biāo)準(zhǔn)體重時(shí)，按折算系數(shù)算出來的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果要偏??；而當(dāng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重大于標(biāo)準(zhǔn)體重時(shí)，按折算系數(shù)算出來的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果要偏大。哪一種計(jì)算結(jié)果更準(zhǔn)確呢？當(dāng)然是按實(shí)際的體表面積來算。哪一種計(jì)算方法更方便呢？當(dāng)然是按折算系數(shù)來計(jì)算。尤其是對(duì)非藥理、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物專業(yè)方面的戰(zhàn)友來說。那么，二者的誤差有多大？我們?cè)撛趺礃诱{(diào)整？下面我們就談一談兩種計(jì)算等效劑量方法的誤差問題。從上面我們已經(jīng)知道按折算系數(shù)計(jì)算會(huì)產(chǎn)生誤差。這種誤差應(yīng)該說是屬于系統(tǒng)誤差。是由于這個(gè)公式本身給我們的實(shí)驗(yàn)帶來的誤差。還有一種誤差是我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中實(shí)際給藥時(shí)，由于稱體重、給藥時(shí)的不準(zhǔn)而產(chǎn)生的，那就不是我們?cè)谶@里要探討的問題了。我們?nèi)砸源笫鬄槔齺碛懻撨@個(gè)誤差問題。設(shè)人的劑量為U mg/kg, 體重為70kg。設(shè)大鼠的體重為X kg,按折算系數(shù)計(jì)算得出的Xkg大鼠的用藥量為Y1。則：Y1=U ＊＊X=按實(shí)際體面表面計(jì)算得出的Ｘkg大鼠的用藥量為Y2。Y2=*(Ｘ)2/3/＊U ＊70=(X)2/3這樣，我們就構(gòu)筑了兩個(gè)函數(shù)關(guān)系式。函數(shù)Y1是一個(gè)正比例函數(shù)，其值是與X成直線相關(guān)的。函數(shù)Y2是一個(gè)指數(shù)函數(shù)，其值是隨X增大的，但不成直線。這兩個(gè)函數(shù)在什么時(shí)候相等呢？　很顯然，就是當(dāng)X＝。根據(jù)前面計(jì)算的結(jié)果，我們可以預(yù)測(cè)到：當(dāng)X，函數(shù)Y2在Y1的上方，當(dāng)X，函數(shù)Y2在Y1的下方。如下圖所示：我們知道，一般用于實(shí)驗(yàn)的大鼠，其體重大多在150~350g之間。常常選用的是180~220g的大鼠。如下圖矩形框所示。下面我們來計(jì)算誤差。這個(gè)誤差應(yīng)為相對(duì)誤差。令: 按折算系數(shù)計(jì)算的劑量＝A按實(shí)際體表面積計(jì)算的劑量＝B相對(duì)誤差＝（A－B）／B100%=A/B1很顯然，這個(gè)相對(duì)誤差是有正負(fù)的。，誤差為正。因　　A=Y1=,B