【正文】 Validation of Cleaning Processes (7/93) 清潔工藝驗證清潔工藝驗證檢查指南注：此指南是 FDA 檢查官和其工作人員的參考資料。此文件不約束 FDA，也不賦予任何人任何權利，特權，利益或豁免權。介紹自從 FDA 的各文件，包括化學原料藥檢查指南和生物技術檢查指南簡單地提出了清潔驗證這個話題之后，關于清潔工藝的驗證已經(jīng)引發(fā)了相當多的討論。這些官方的文件，都清楚地確定了對于清潔工藝需要被驗證的期望。通過討論那些已被認為可接受的（或者不可接受的）實際情況，此指南是為了建立檢查的連貫一致性。同時，必須意識到，與其他工藝驗證一樣，清潔驗證的方法也不止一種。最后，所有過程驗證的檢查標準是，檢查其科學數(shù)據(jù)能否證明該系統(tǒng)始終如一地達到預期目的，結果穩(wěn)定地符合預先制定的標準。 本指南僅適用于設備的化學殘留物的清潔驗證。 背景1963 年 GMP 法規(guī)（ 節(jié)）要求如下“設備需要被維持在一個清潔、有序的狀態(tài)”。還有一個很相似的關于設備清潔的章節(jié)是在 1978 年 GMP 法規(guī)（ 節(jié)）。同這些法規(guī)相比，F(xiàn)DA對于設備在使用前應被清潔的要求并不是什么新要求。當然，對于設備清潔的總的原則是為了防止產品污染或摻雜其它物質。從歷史事件看來，F(xiàn)DA檢查官發(fā)現(xiàn)了一些明顯的不衛(wèi)生是由于設備的清潔和維護不到位，或防塵控制系統(tǒng)不當。過去FDA 更多的關注于非青霉素類產品和青霉素類產品，或藥品與甾類產品和激素類產品之間的交叉污染問題。在過去的十年中，有大量的產品召回事件都是由于實際的或潛在的青霉素交叉污染。1988 年的召回消膽胺樹脂事件，使 FDA 對于潛在交叉污染的問題日益重視。那次召回的原因是用于生產制劑的原料藥被農業(yè)殺蟲劑生產中低劑量的中間體和降解物給污染了。造成這次交叉污染的原因是由于重復使用了回收溶劑引起的。而回收溶劑被污染的原因是由于對重復使用的溶劑桶缺乏控制。這些桶之前是用于貯存殺蟲劑生產線產生的回收溶劑，之后又被重復地用于樹脂生產線使用的回收溶劑貯存。該公司對于這些溶劑桶缺乏有效的控制，對于貯存的溶劑缺少適當?shù)臋z測，對于溶劑桶的清潔過程也沒有進行驗證。一部分被殺蟲劑污染的原料藥被供給了在另一地址的廠進行最后的制劑生產，這就導致214 / 14翻譯：Cuckoo (cuckoo801002@)。 校對并解讀：Chank (chank2006@) 注：個人學習、交流使用，不得用于商業(yè)目的。 了該廠的流化床干燥機的袋子被殺蟲劑污染了。轉而導致此廠生產的眾多批次產品被污染，盡管該廠并不生產殺蟲劑。1992 年，F(xiàn)DA對一家海外原料藥生產商發(fā)出了進口警告。該廠使用相同設備生產強效甾類產品和非甾類產品。因此公司是多品種原料藥生產廠家，F(xiàn)DA 認為潛在交叉污染的可能性很大，對公眾健康造成了嚴重的威脅。該公司只是在 FDA 檢查的近期才開展了清潔驗證工作，而 FDA 認為該清潔驗證工作是不當?shù)?。理由之一是，工廠僅尋找沒有前一種物質存在的證據(jù)。但是用薄層法檢測洗滌水后，找到了設備中還殘留了前一產品生產過程中反應副產物和降解產物的殘留物?；疽驠DA 期望公司建立書面的程序（SOPs）用于詳細描述設備各部件的清潔的過程。如果公司用同一程序進行相同產品不同批次之間的清洗，而使用不同程序進行轉產之間的清洗，公司的書面程序應明確說明這些不同的情況。同樣，若水溶性殘留物與非水溶性殘留物的清洗方法不同，則公司的書面程序也應說明兩種情況，并清楚地規(guī)定在何種情況下執(zhí)行哪個程序。對于化學原料藥生產中會產生柏油狀或粘膠狀殘留物的生產工序，因為這些物質不容易被清除，公司可以決定使用專用設備。流化床干燥機的袋子，作為一種不容易被清洗的設備，也通常只被專用于某一特定產品的生產。對于清潔過程本身留下的殘留物（清潔劑，溶劑等），也必須被去除。FDA 期望公司建立書面的清潔工藝驗證通則。FDA 期望這個清潔工藝驗證通則規(guī)定，驗證執(zhí)行的負責人，批準驗證工作的負責人，接受標準，再驗證時間。FDA 期望對于每一個生產系統(tǒng)或每一個設備，公司應預先制訂具體的書面驗證方案，其中應明確規(guī)定如取樣方法、分析方法（包括方法靈敏度）等方面的問題。FDA 期望公司根據(jù)方案進行驗證工作，并記錄歸檔驗證的結果。FDA 期望形成一個最終的驗證報告，報告應經(jīng)過管理層的批準，并說明該清洗方法是否有效。數(shù)據(jù)應該能夠支持如下結論，殘留物質已經(jīng)被降低到一個“可接受的水平”。 清潔驗證的評估第一步是明確驗證目的。我們曾發(fā)現(xiàn)有一些公司沒有建立驗證目的。如常見一些生產商，在清潔之后進行了大量的取樣和檢測程序，而沒有真正去評估各步清洗操作的有效性。在評估清潔工序時，有一系列的問題需要被關注。比如，到達哪個點/程度，一個設備或者系統(tǒng)算是清潔了？是不是一定要用手擦洗？用手擦洗達到了什么效果，而只用一種溶劑清洗是達不到的？批和批之間或者產品和產品之間，人工清洗的差異有多大？這些問題的答案，對于檢查和評估清潔過程來說是非常重要的，因為檢查官必須要全面評估該過程的有效性。而且這些問題的答案也有助于省去多余的步驟，能更有效地工作，從而為公司節(jié)約資源。 檢查每個設備有幾種清洗方法。理想的情況是一個設備或系統(tǒng)擁有一套清洗工藝。然而，這也取決于生產的品種，以及同一產品的不同批次之間（如大量生產）或者不同產品的轉產之間是否需要清洗。當清洗方法只用于同一產品的不同批次之間（或同一中間體的不同批次之間），公司僅需要建立“目視清潔”的標準。諸如此類的批與批之間的清潔工藝，不需要被驗證。 設備的設計檢查設備的設計，尤其是使用了半自動或全自動在場清洗系統(tǒng)的大型生產系統(tǒng)，需要重點關注。比如，應使用沒有球閥的衛(wèi)生型管道系統(tǒng)。當使用了那些非衛(wèi)生型的球閥（這在原料藥工業(yè)中是普遍的），清潔工序就變的更困難。若在現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)使用了上述類型的設備系統(tǒng)，執(zhí)行清潔程序的操作人員必須了解問題的所在，并已進行了關于系統(tǒng)和閥門清潔的特殊培訓。檢查該操作人員是否了解系統(tǒng)，培訓的水平和清潔操作的經(jīng)驗。并檢查書面的已驗證過的清潔程序，判定系統(tǒng)是否已經(jīng)被適當?shù)拇_認和驗證過。對于大型系統(tǒng)，比如使用了很長的轉移/輸送管道的，要檢查流程圖和管道圖紙從而確認需要清洗的閥門，和是否有書面清潔規(guī)程。 管道和閥門應標記，以便操作人員識別。有時，閥門標識不當，無論在打印圖紙上和實物上，都會導致不正確的清潔操作。在清潔工序的相關文件中，必須檢查是否包含了關鍵因素；確認并控制每次生產結束后至清潔開始的時間間隔。這對于局部用藥物，懸浮劑和原料藥的生產尤其重要的。因為殘留物干燥后，會直接影響清潔的效果。無論是否使用了在線清潔系統(tǒng)，都應考慮設備清潔的微生物情況。這包括大量的預防性的措施，而不只是在染菌之后再除菌。應有證明，常規(guī)清潔和設備保存不會有微生物的繁殖。比如，設備在保存之前應該干燥，清潔后不允許有任何積水殘留其中。對于無菌工藝的設備，或者非無菌的但有助于微生物增長的產品，清潔之后還可能需滅菌或消毒。雖然滅菌或消毒程序已超出了本指南的范圍，但要注意的是，通過適當?shù)那鍧嵑驮O備保存來控制微生物，是對接下來的滅菌/消毒工序能夠達到無菌水平的保證。從6無菌工藝應控制熱原的觀點來說，這一點也特別重要。因為設備滅菌工藝不一定能夠取得顯著的滅活或去除熱原的效果。書面清洗程序程序和文件要檢查驗證后的清洗方