【正文】 化學制藥工藝學課程設計題目：100噸/年阿司匹林車間工藝設計院系：藥學院班級：一班 設計人： 學號： 指導老師： 化學制藥工藝學課程設計任務書系別：藥學院 專業(yè)班級： 設計人： 一：課題名稱年產100噸阿司匹林車間工藝設計二：原始數據及條件 年產100噸阿司匹林 原料：水楊酸、乙酸酐、三氯化鋁、乙醇 要求：原料工藝級純度三、設計要求 編輯一份設計說明書，主要內容包括：（1） 標題頁（2） 設計任務書（3） 目錄（4） 設計方案簡介（5） 工藝流程框圖及說明（6） 物料衡算（7） 對本設計的評述（問題及建議）（8） 附圖（工藝流程簡圖）（9） 參考文獻圖紙需采用計算機繪圖和手繪四：設計日期 2013年11月20日 至 2013年12月15日 指導老師：游桂榮目錄一． 產品介紹：4二．設計任務 10三．產品方案10四．生產方法和工藝流程10五．格原料、中間產物的主要技術或規(guī)格13六．物料衡算20七．主要工藝設備選型21八．三廢處理及綜合利用21九．存在問題及建議21十．參考文獻22年產100噸阿司匹林車間工藝設計一、 產品介紹 產品簡介阿司匹林：結構式分子量180阿司匹林即乙酰水楊酸（ Acetylsalicylic Acid）,它的別名有：醋柳酸，醋?；畻钏?，阿司匹靈，ASA, Aspirin等。本品為水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛抗炎及抗通風藥中最常用的藥物。本品為白色結晶或結晶性粉末，針狀或顆粒狀結晶，無臭或微帶醋酸臭，味微酸，在干燥空氣中穩(wěn)定，遇濕氣即緩緩水解成水楊酸與醋酸。難溶于水，水溶液曾酸性反應。易溶于乙醇，溶于乙醚、氯仿，在無水乙醚中微溶，在氫氧化堿或碳酸堿溶液中溶解，但同時分解。它的熔點在１３２～１３５℃之間［１］。 發(fā)展概況早在1853年夏爾，弗雷德里克熱拉爾（Gerhardt）就用水楊酸與醋酐合成了乙酰水楊酸，但沒能引起人們的重視；1897年德國化學家菲利克斯霍夫曼又進行了合成，并為他父親治療風濕關節(jié)炎，療效極好；1899年由德萊塞介紹到臨床，并取名為阿司匹林（Aspirin）。到今日為止，阿司匹林已應用百年，成為醫(yī)藥史上三大經典藥物之一，至今它仍是世界上應用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥，也是作為比較和評價其他藥物的標準制劑。在體內具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的釋放反應，抑制血小板的聚集，這與TXA2生成的減少有關。臨床上用于預防心腦血管疾病的發(fā)作。阿司匹林于1898年上市，發(fā)現它還具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人們極大的興趣。將阿司匹林及其他水楊酸衍生物與聚乙烯醇、醋酸纖維素等含羥基聚合物進行熔融酯化，使其高分子化，所得產物的抗炎性和解熱止痛性比游離的阿司匹林更為長效。根據文獻記載，都說阿司匹林的發(fā)明人是德國的費利克斯霍夫曼，但這項發(fā)明中，起著非常重要作用的還有一位猶太化學家阿圖爾艾興格林。阿圖爾艾興格林的辛酸故事發(fā)生在1934年至1949年間。1934年，費利克斯霍夫曼宣稱是他本人發(fā)明了阿司匹林。當時的德國正處在納粹統治的黑暗時期，對猶太人的迫害已經愈演愈烈。在這種情況下，狂妄的納粹統治者更不愿意承認阿司匹林的發(fā)明者有猶太人這個事實，于是便將錯就錯把發(fā)明家的桂冠戴到了費利克斯霍夫曼一個人的頭上，為他們的“大日耳曼民族優(yōu)越論”貼金。納粹統治者為了堵住阿圖爾艾興格林的嘴，還把他關進了集中營。第二次世界大戰(zhàn)結束后，大約在1949年前后，阿圖爾艾興格林又提出這個問題，但不久他就去世了。從此這事便石沉大海。英國醫(yī)學家、史學家瓦爾特斯尼德幾經周折獲得德國拜爾公司的特許，查閱了拜爾公司實驗室的全部檔案，終于以確鑿的事實恢復了這項發(fā)明的歷史真面目。他指出：在阿司匹林的發(fā)明中，阿圖爾艾興格林功不可沒。事實是在1897年，費利克斯霍夫曼的確第一次合成了構成阿司匹林的主要物質，但他是在他的上司——知名的化學家阿圖爾艾興格林的指導下，并且完全采用艾興格林提出的技術路線才獲得成功的。我國于1958年開始生產。臨床應用（１） 解熱作用：可使發(fā)熱病人的體溫降至正常，但對正常體溫無影響。常用于感冒，發(fā)熱過高。常將本品與鎮(zhèn)靜劑苯巴比妥或抗組織胺藥（如異丙嗪等）組成付方制劑，用于小兒發(fā)熱。（２） 鎮(zhèn)痛作用：本品通過抑制PGS合成而產生鎮(zhèn)痛效應，但只具中等度鎮(zhèn)痛，又無成癮性，古臨床廣泛用于頭疼，牙痛，神經痛，關節(jié)痛，肌肉痛及月經痛等中度鈍痛，對外傷性劇痛及內臟平滑肌絞痛無效。（３） 濕抗炎、抗風效應：抗炎作用也主要由于抑制PGS合成，從而取消PGS對緩激肽等致炎介質的致敏作用，其抗風濕作用除解熱、鎮(zhèn)痛等因素外，主要在于抗炎。臨床將本品作為急性風濕性和類風濕性關節(jié)炎的主要藥物，（４） 抗血小板聚集作用：血小板的聚集對于止血和血栓的形成有密切的關系，本品對血小板聚集有特異的抑制作用，故臨床已廣泛用于防止術后血栓形成，預防動脈粥樣硬化、短暫性腦缺血及心肌梗塞等。（５） 其它新用途：抑制腸道PGS合成，可用于治療腹瀉；干擾PGS 類物質的形成而緩解偏頭痛發(fā)作；環(huán)節(jié)癌癥的痛疼；對因糖尿病所致的血栓性動脈硬化病、壞疽、冠脈硬化有某些療效；還可用于治療大骨節(jié)病，早期老年性白內障；小劑量乙酰水楊酸可預防妊娠高血癥和胎兒發(fā)育遲緩；亦可治療失眠；粉末外用可治療足蘚等［１］。藥理及作用 （1） 解熱鎮(zhèn)痛 藥理作用溫和而確實，用于感冒發(fā)熱、頭痛、神經痛、肌肉痛、痛經。 （2） 消炎抗風濕 用于控制急性風濕熱的療效訊速而確實，也用于鑒別診斷。為風濕性關節(jié)炎及類風濕性關節(jié)炎、風濕熱的首選藥物。但由于抗風濕治療劑量大，易引起胃潰瘍和胃出血。長期用藥對肝、腎都有損害，但損害是可逆的，停藥后可恢復。 （3） 防止血栓形成 小劑量阿司匹林能抑制血小板聚集，預防血管內血栓形成。因此，可作為治療腦血栓及預防心肌梗塞發(fā)生的常規(guī)治療藥物。阿司匹林也能通過抑制動脈管壁上脂肪類沉積斑的形成而預防和治療冠心病。在冠心病急性發(fā)作時，嚼碎阿司匹林后吞服效果比直接吞服更好。但長期、大量服用阿司匹林 5g/日以上，可抑制凝血酶原形成，延長凝血酶原時間，造成出血，可用維生素 K預防。大劑量水楊酸鹽能增加心排出量，由于水和鹽潴留而增加血容量，因而治療風濕熱心肌炎和心力衰竭的風濕性心肌炎患者應避免使用。阿司匹林敏感者或劑量過大時易出現頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力減退等中毒癥狀，為水楊酸反應，一旦出現應立即停藥，靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液，加速水楊酸鹽排泄。（4）防治糖尿病及其并發(fā)癥 胰島的含淀粉多肽和胰島素是由在胰島的激素分泌中發(fā)揮主要作用的胰島的β細胞分泌的。β折疊多肽纖維的沉積作用形成的含淀粉沉淀是包括Ⅱ型糖尿病在內的很多淀粉化紊亂性疾病的主要病理機制，在Ⅱ型糖尿病病人中觀察到的由含淀粉的多肽組成的含淀粉沉淀有細胞毒素作用并有明顯的引起β細胞功能退化作用。阿司匹林和其他的非類固醇消炎藥可以預防和逆轉人類含淀粉多肽的β折疊的結構改變，因此，阿司匹林可以作為維持β細胞功能的藥物。糖尿病的慢性并發(fā)癥是糖尿病人的大敵，而在糖尿病的并發(fā)癥中，心血管疾病是最主要的，阿司匹林之所以能防治糖尿病引發(fā)的心臟病，部分原因就在于它通過乙酰化血小板的環(huán)氧酶阻止了凝血素在體內合成。因此，美國糖尿病協會建議：在沒有出血性禁忌癥的情況下服用小劑量阿司匹林，可以作為非糖尿病人群預防心臟病的一種措施，而對于高風險的糖尿病患者來說，小劑量的阿司匹林應用為一種預防心血管疾病的主要措施。 （5） 防治老年癡呆 據紐約艾伯塔愛因斯坦醫(yī)學院查德?利普頓博士研究發(fā)現，由于中樞炎癥，加重了老年癡呆癥，而按時服用阿司匹林的患者（如關節(jié)病，心臟病），患老年癡呆的幾率大大降低，其機制可能是：①阿司匹林可防治本病的炎癥過程；②阿司匹林可延緩老年人認知功能的減退，有助于老年癡呆的防治。邁阿密大學醫(yī)學博士查利斯?翰尼肯斯說：“服用阿司匹林的老年人，其認識能力的下降比例比一般人低”，所以，阿司匹林不但有益于老年癡呆癥病人，而且對為數眾多的老年健忘癥患者也頗具療效。日本廣島大學醫(yī)學院內科教授的文章中也指出在老年癡呆病人的大腦中出現了免疫異常， 而阿司匹林和布洛芬等抗炎藥可糾正這種異常。美國的家庭醫(yī)生雜志也指出感染是老年性癡呆的發(fā)病因素之一， 由于阿司匹林可以抑制合成前列腺素的環(huán)氧化物酶2（cox2）的活性，因此，可以抑制前列腺素的合成，從而通過治療炎癥和其他機制來預防和治療老年性癡呆。 (6) 預防老年性白內障 據國外觀察，每日口服小劑量(50mg)的腸溶阿司匹林，可延緩和預防老年性白內障的形成，可推遲 10 年發(fā)病，并可使 45%以上的患者免于手術。這可能與 ASA 降血糖、降低血漿色氨酸和對丙醛活性的抑制作用有關，從而使阿司匹林能抑制晶狀體蛋白變性，預防和延緩白內障的形成。 (7) 可以防治中風及心肌梗塞 現已證實血栓素A2( TXA2) 是花生四烯酸在環(huán)氧化酶作用下轉化而成的，TXA2是強大的血小板釋放及聚集的誘導劑，它可直接誘發(fā)血小板釋放 ADP 進一步加強血小板的聚集過程，而前列環(huán)素( PGI2) 是一個強力血管擴張劑和血小板聚集抑制劑。研究發(fā)現，阿司匹林在血小板中干擾花生四烯酸轉化為 TXA2所需劑量大約是抑制花生四烯酸轉化為 PGI2劑量的 1/10，這有利于用小劑量阿司匹林抑制 TXA2的產生而對 PGI2 的合成不發(fā)生影響。小劑量阿司匹林能使前列腺素的合成酶(環(huán)加氧酶) 活性中心的絲氨酸乙?；Щ?，因而減少血小板TXA2的生成，有抗血小板聚集及抗血栓形成的作用。臨床上已經廣泛用于防治心、腦血管疾病。 國外文獻報道，阿司匹林防治心、腦血管疾病有效劑量為 30～1500 mg/d。國內文獻報道阿司匹林防治心、腦血管疾病的最佳劑量為 40mg/d，可選擇性抑制體內 TXA2的生成，改善 PGI2/TXA2的平衡，減少阿司匹林的副作用。目前主張，無論年齡、性別差異及患高血壓或糖尿病與否，應當在可疑心臟病發(fā)作或不穩(wěn)定心絞痛或有心臟病發(fā)作史、中風、心絞痛、動脈旁路手術或形成術或其它血管閉塞性病患中考慮用阿司匹林，然而對沒有既往血管疾病史的人們通常不推薦使用。 (8) 防治惡性腫瘤 近年來阿司匹林已逐漸應用到結直腸癌及乳腺癌防治。流行病學研究發(fā)現常規(guī)使用阿司匹林可使結直腸癌發(fā)生的危險性降低。其機制尚未清楚，可能與血中前列腺素(PG)降低有關。阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶2的活性而抑制PG的合成，通過抑制合成 PG 來抑制細胞增殖，提高免疫功能，或者通過抑制 PG 合成，使鳥氨酸脫羧酶活性下降，導致腫瘤細胞生長代謝降低。阿司匹林的作用是抑癌，而不是滅癌或溶癌。二、設計任務設計項目名稱：100噸每年阿司匹林車間工藝設計生產方法：以水楊酸為起始原料，經酰化、結晶、精制等工序合成阿司匹林。生產能力：年產100噸阿司匹林主要原料、輔料：水楊酸、乙酸酐、三氯化鋁、乙醇工段產品：白色結晶或結晶性粉末的阿司匹林三、產品方案產品名稱和性質:產品名阿司匹林，白色結晶或結晶性粉末，熔點132℃135℃。產品的質量規(guī)格：％的阿司匹林產品規(guī)模：100噸每年產品包裝方式：袋裝四、生產方法和工藝流程生產工藝路線比較（1）采用乙酸酐為乙?；瘎┑纳a路線 ％的水楊酸和乙酸酐以25:27的比例混合后，投入帶配有冷凝器的燒瓶中，在水浴上控溫80℃—90℃，反應約30分鐘，于減壓下蒸去過量乙酸酐及反應中的乙酸，其蒸出物約16份，余量重為31份。再用2倍的苯重結晶，可得18份純品。若將余液濃度增高，還可收到10份純品。 此法所用原料價廉易得，且反應溫度易實現，操作簡單，產品收率較高，但反應時間約3小時，耗能較大，成本增加，且濃硫酸對設備的腐蝕較大，對環(huán)境污染較大，且易發(fā)生副發(fā)應而使產品色澤深，不利于提純。（2）采乙酰氯及吡啶為乙?；瘎┑墓に嚶肪€ ％的水楊酸以14:10的比例投入純吡啶中，加溫使之溶，再用冰冷劑使之冷，然后徐徐加入乙酰氯，初滴入時其物料即變漿體，次為液體，后又變濃。于水浴鍋上加熱10分鐘，放在冰上，并攪拌使粘稠液體變?yōu)楣腆w，粉碎；水洗并于60℃—70℃下干燥得粗品的13份，在苯中重結晶可得純品。 此法反應時間較短，但工序復雜，操作條件不易實現，且產率也不高，生成的氯化氫