克唑替尼的作用機(jī)制和臨床前數(shù)據(jù)(已修改)
2025-06-07 03:07 本頁面
【正文】 克唑替尼的作用機(jī)制和臨床前數(shù)據(jù) 返回目錄 本文由醫(yī)學(xué)百事通志愿者醫(yī)師提供 醫(yī)學(xué)百事通 免費(fèi)健康咨詢 ： 克唑替尼 : 概述 ● 名稱 : PF02341066 ● 通用名 : 克唑替尼 ● 商品名 : XALKORITM ● 化學(xué)式 : C21H22Cl2FN5O ● 作用機(jī)制 : 競爭性 ATP 抑制劑 ● 主要靶點(diǎn) : ALK、 cMet、 ROS ● 2022年 8月 26日美國 FDA批準(zhǔn)用于 ALK陽性非小細(xì)胞肺癌 克唑替尼在 ALK ATP結(jié)合部位 Pfizer, data on file 克唑替尼的作用機(jī)制 配體 ALK受體 細(xì)胞外 細(xì)胞內(nèi) 正常 ALK 信號 細(xì)胞外 永久擴(kuò)增和凋亡抑制 細(xì)胞外 克唑替尼抑制 EML4ALK 融合蛋白 病理性 ALK信號 克唑替尼 作用模式 配體與 ALK結(jié)合后，擴(kuò)增和存活 由于與 EML4融合， ALK激酶區(qū) 異常激活 Pleiotrophin? Midkine? IC50低值提示在臨床劑量可以有效抑制 ALK 激酶 IC50 (nM) 均值 選擇比 CMet 8 – ALK 20 2X ROS 60 7X RON 298 34X 189 22X Axl 294 34X 322 37X Tie2 448 52X Trk A 580 67X Trk B 399 46X Abl 1,159 166X IRK 2,887 334X Lck 2,741 283X Sky 10,000 1,000X VEGFR2 10,000 1,000X PDGFRβ 10,000 1,000X Pfizer, data on file 克唑替尼 : 對 EML4ALK 細(xì)胞療效的臨床前證據(jù) 1 10 克唑替尼 : 對 H3122 細(xì)胞生長抑制和凋亡誘導(dǎo) 克唑替尼濃度 (mM) 125 100 75 50 25 0 –25 –50 % control IC50 = 96 nM Caspase3 激活 未治療 50 nM 克唑替尼 500 nM 克唑替尼 細(xì)胞死亡 Pfizer, data on file NCIH441 MET擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌異種移植模型中使用克唑替尼后腫瘤縮小 0 10 20 30 40 50 60 0 100 200 300 400 500 600 對照 PF02341066 15 mg/kg/day PF02341066 50 mg/kg/day 研究天數(shù)（腫瘤在第 0天植入 ) Zou et al., Cancer Res 2022。 67:44084417 克唑替尼臨床前藥代動力學(xué)小結(jié) 大鼠 狗 猴 CLblood, mL/min/kg 35 18 提取率 (ER) Vss, L/kg 24 12 13 Foral, % 63 66 44 fu, blood 人體 體外 CL肝細(xì)胞 , mL/min/kg (ER ) CL微粒體 , mL/min/kg (ER ) fu, blood CL = 清除 。 Vss = 穩(wěn)態(tài)分布容積 Foral = 口服生物利用度 。 fu = 血漿游離分?jǐn)?shù) Pfizer, data on file 0 4 8 12 16 20 24 0 100 200 250 300 350 400 150 50 28 32 120 克唑替尼造成視覺異常的臨床前機(jī)制：暗適應(yīng)延遲 與對照相比，克唑替尼治療的大鼠的 b波振幅起始下降， 2小時(shí)后恢復(fù)正常 PR =光感受器層 。 ONL = 外核層 OPL = 外網(wǎng)織層 。 INL = 內(nèi)核層 IPL = 內(nèi)網(wǎng)織層 。 GL =神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層 ALK IHC視網(wǎng)膜染色 *P **P ***P 在黑暗中時(shí)間 (min) 對照， 4周 n=8 克唑替尼 4周 n=7 對照， 2wk n=8 克唑替尼 2wk n=8 Matsumoto et al., AACR 2022。 Abs 4385 克唑替尼 : I期藥代動力學(xué)數(shù)據(jù) 返回目錄 克唑替尼首個臨床研究設(shè)計(jì) (PROFILE 1001) BID = 一天 2次 。 MTD = 最大可耐受劑量 。 QD = 一天 1次 。 RP2D = 建議 II期劑量 Cohort 1 (n=3) 50 mg QD 第 2部分 : 分子富集研究 (n=250) 第 1部分 : 劑量遞增 (n=37) Cohort 2 (n=4) 100 mg QD Cohort 3 (n=8) 200 mg QD Cohort 4 (n=7) 200 mg BID Cohort 5 (n=6) 300 mg BID Cohort 6 (n=9) 250 mg BID MTD/RP2D 250 mg BID PO 1 DLT: G3 ALT 2 DLTs: G3 疲勞 I期藥代動力學(xué)數(shù)據(jù) : PROFILE 1001和 PK研究 藥代動力學(xué) Cmax 4
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