【正文】 1．目的根據(jù)注射用頭孢西丁鈉的工藝規(guī)程及崗位標準操作規(guī)程，制定工藝驗證方案以評價注射用頭孢西丁鈉工藝的各要素及生產(chǎn)全過程可能出現(xiàn)影響到該產(chǎn)品質(zhì)量的各種生產(chǎn)工藝變化因素，通過工藝驗證結(jié)果，以確定本工藝是否可行，確保在正常的生產(chǎn)條件下，生產(chǎn)出質(zhì)量能符合注射用頭孢西丁鈉質(zhì)量標準的產(chǎn)品。2．適用范圍適用于注射用頭孢西丁鈉生產(chǎn)工藝驗證的全過程。3．責任范圍公司驗證委員會、注射用頭孢西丁鈉生產(chǎn)工藝驗證小組。4．內(nèi)容注射用頭孢西丁鈉生產(chǎn)用設備、設施及公用系統(tǒng)已進行了全面的驗證，驗證報告由相應的驗證小組整理完成。隨后又進行了三次培養(yǎng)基灌裝試驗，“培養(yǎng)基灌裝試驗報告”也由相應的驗證小組整理完成。注射用頭孢西丁鈉是第一次在本公司生產(chǎn)的無菌粉針劑，此驗證方案的設計有助于證明注射用頭孢西丁鈉產(chǎn)品生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性及生產(chǎn)系統(tǒng)的可靠性。本產(chǎn)品工藝驗證方案的目的在于為評價該產(chǎn)品生產(chǎn)系統(tǒng)要素和生產(chǎn)過程中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種生產(chǎn)工藝變化因素提供系統(tǒng)的驗證計劃，以保證實現(xiàn)在正常的生產(chǎn)條件下，生產(chǎn)出符合產(chǎn)品質(zhì)量標準及局頒標準的注射用頭孢西丁鈉無菌粉針劑的宗旨。本產(chǎn)品工藝驗證方案計劃在注射用頭孢西丁鈉無菌粉針劑在本公司最初生產(chǎn)的前3批產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中實施。本方案的第一部分是對本方案的介紹，其中包括必要的相關(guān)資料的介紹以助于對本方案的理解及本方案的實施。第二部分包括闡述無菌生產(chǎn)準備、無菌粉針分裝及包裝生產(chǎn)工藝工藝流程并說明關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟。第三部分為注射用頭孢西丁鈉無菌粉針劑的生產(chǎn)文件包括生產(chǎn)處方和生產(chǎn)工藝規(guī)程。第四部分為質(zhì)量檢驗標準，其中包括產(chǎn)品質(zhì)量標準即注射用頭孢西丁鈉無菌粉針劑成品質(zhì)量檢驗內(nèi)控標準、原料質(zhì)量、包裝材料質(zhì)量標準及它們的檢驗操作規(guī)程。第五部分闡述工藝過程的評價方法，具體分為3個生產(chǎn)過程。（1） 無菌生產(chǎn)準備和滅菌過程；（2） 無菌分裝過程；（3） 包裝過程。以上3項生產(chǎn)工藝過程中的主要生產(chǎn)工藝內(nèi)容及生產(chǎn)條件可歸納于下： 非無菌 無菌 非無菌 低塵埃粒子 低塵埃粒子 潔凈生產(chǎn)區(qū) 潔凈生產(chǎn)區(qū)軋蓋燈檢貼標包裝將無菌原料轉(zhuǎn)移到分裝機中無菌分裝扣膠塞洗烘鋁蓋膠塞洗滌滅菌工衣洗滌滅菌洗瓶西林瓶干滅更衣經(jīng)UV緩沖間傳遞物料第五部分的每一項內(nèi)容中均包括描述與生產(chǎn)過程相關(guān)的操作規(guī)程、文件和相關(guān)的設備、并闡述生產(chǎn)系統(tǒng)各種元素的評價方法及生產(chǎn)工藝過程中各種可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝變量的評價方法。生產(chǎn)系統(tǒng)各元素的評價方法中闡述了在生產(chǎn)前、生產(chǎn)過程中及生產(chǎn)過程結(jié)束后對生產(chǎn)系統(tǒng)各元素特征的檢查內(nèi)容及評價標準，每項檢查評價結(jié)束后，評價及檢查結(jié)果應記錄于本方案中設計的記錄表格中，并附于驗證報告中。生產(chǎn)過程中各種可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝變量的評價方法，闡述了生產(chǎn)過程中應進行的一系列有關(guān)工藝變量的評價方法及評價標準。評價結(jié)果應記錄于本方案設計的記錄表中并附于驗證報告中。有些工藝變量的評價需要進行一些檢驗，檢驗方法及檢驗報告的形式亦在此方案中作了說明。第六部分收錄了產(chǎn)品穩(wěn)定性實驗報告。第七部分闡述了對全部驗證結(jié)果的評價及驗證報告的書寫方式。第八部分列出了相關(guān)的試驗操作方法及記錄表格。本產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程圖及生產(chǎn)區(qū)域潔凈級別劃分如下：丁基膠塞抗生素管制瓶洗 瓶干 燥 滅 菌冷 卻*分 裝*加 塞*軋 蓋目 檢貼 簽裝 盒裝 箱入 庫無菌粉清 洗干燥滅菌鋁蓋干燥滅菌清洗 標簽 打印生產(chǎn)日期 100000級 批號、效期紙盒說明書 打印生產(chǎn)日期 非無菌萬級 批號、效期紙箱 打印生產(chǎn)日期 無菌萬級 批號、效期*局部100級 注射用頭孢西丁鈉生產(chǎn)工藝規(guī)程（JBSC001/00）。注射用頭孢西丁鈉質(zhì)量標準（暫行）（JBZB001/00）；頭孢西丁鈉內(nèi)控質(zhì)量標準（暫行）（JBZB301/00）；低硼硅玻璃管制注射劑瓶質(zhì)量標準（內(nèi)控）（JBZB401/00）；注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞質(zhì)量標準（JBZB402/00）；抗生素瓶用鋁塑組合蓋質(zhì)量標準（JBZB403/00）；頭孢西丁鈉檢驗規(guī)程（JBZK100/00）；注射用頭孢西丁鈉檢驗規(guī)程（JBZK200/00）；低硼硅玻璃管制注射劑瓶檢驗規(guī)程（JBZK300/00）；注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞檢驗規(guī)程（JBZK301/00）；抗生素瓶用鋁塑組合蓋檢驗規(guī)程（JBZK302/00）。（一）無菌生產(chǎn)準備和滅菌無菌生產(chǎn)準備和滅菌工藝驗證的目標是保證注射用頭孢西丁鈉無菌粉針劑分裝所使用的各種工藝物料、組成符合質(zhì)量標準，從而保證分裝出的注射用頭孢西丁鈉無菌粉針劑符合產(chǎn)品質(zhì)量標準。本工藝驗證方法是根據(jù)下述已批準的工藝文件和標準操作規(guī)程制定的。（1）工藝文件；。（2）標準操作規(guī)程文件編號文件名稱CBFZ065/00領料崗位標準操作規(guī)程CBFZ066/00物凈崗位標準操作規(guī)程CBFZ067/00物料暫存崗位標準操作規(guī)程CBFZ068/00稱量崗位標準操作規(guī)程CBFZ069/00洗烘鋁蓋崗位標準操作規(guī)程CBFZ070/00洗烘鋁蓋崗位清場標準操作規(guī)程CBFZ071/00洗滅膠塞崗位標準操作規(guī)程CBFZ072/00洗滅膠塞崗位清場標準操作規(guī)程CBFZ073/00普區(qū)工衣清洗崗位標準操作規(guī)程CBFZ074/0010萬級潔凈區(qū)工衣清洗崗位標準操作規(guī)程CBFZ075/00非無菌萬級潔凈區(qū)工衣清洗、滅菌崗位標準操作規(guī)程CBFZ076/00無菌萬級潔凈區(qū)工衣清洗、滅菌崗位標準操作規(guī)程CBFZ077/00整發(fā)衣標準操作規(guī)程CBFZ078/00理瓶崗位標準操作規(guī)程CBFZ079/00理瓶崗位清場標準操作規(guī)程CBFZ080/00洗滅玻瓶崗位標準操作規(guī)程CBFZ081/00洗滅玻瓶崗位清場標準操作規(guī)程CBSD401/00KCZP型超聲波自動洗瓶機使用標準操作規(guī)程CBSD402/00GMS系列隧道式層流滅菌干燥機使用標準操作規(guī)程CBSD403/00CBSD404/00RXH1系列熱風循環(huán)烘箱使用標準操作規(guī)程CBSD408/00YBII型澄明度檢測儀使用標準操作規(guī)程CBSD409/00西門子WD7005型電腦滾筒洗衣干衣機使用標準操作規(guī)程CBSD415/00GCXB型超聲波膠塞漂洗罐使用標準操作規(guī)程CBFZ095/00KCZP型超聲波自動洗瓶機清潔、消毒標準操作規(guī)程CBFZ096/00GMS系列隧道式層流滅菌干燥機清潔、消毒標準操作規(guī)程CBFZ097/00、消毒標準操作規(guī)程CBFZ098/00RXH1系列熱風循環(huán)烘箱清潔、消毒標準操作規(guī)程CBFZ102/00YBII型澄明度檢測儀清潔、消毒標準操作規(guī)程CBFZ103/00西門子WD7005型電腦滾筒洗衣干衣機清潔、消毒標準操作規(guī)程CBFZ109/00GCXB型超聲波膠塞漂洗罐清潔、消毒標準操作規(guī)程（3）相關(guān)驗證 本方案所描述的工藝驗證應在下述已批準的有關(guān)驗證的基礎上進行。文件編號文件名稱 SORZG001/00空氣凈化系統(tǒng)驗證報告SORZG002/00粉針生產(chǎn)線廠房驗證報告SORZG003/00壓縮空氣系統(tǒng)驗證報告SORZG101/00純化水制備系統(tǒng)驗證報告SORZG102/00注射用水制備系統(tǒng)驗證報告SORZG201/00KCZP型超聲波自動洗瓶機驗證報告SORZG202/00GMS系列隧道式層流滅菌干燥機驗證報告SORZG203/00GA55CP10型固定式螺桿空氣壓縮機驗證報告SORZG204/00CZQ200純蒸汽發(fā)生器驗證報告SORZG206/00RXH1系列熱風循環(huán)烘箱驗證報告SORZG207/00SORZG208/00GCXB型超聲波膠塞漂洗罐驗證報告SORZG302/00工衣清洗存放驗證報告SORZG303/00膠塞清洗存放驗證報告SORZG304/00工器具清洗驗證報告SORZG305/00玻瓶清洗驗證報告SORZG306/00鋁蓋清洗驗證報告SORZG307/00廠房清潔驗證報告 本方案所描述的工藝驗證過程采用的設備包括：KCZP型超聲波自動洗瓶機、GMS系列隧道式層流滅菌干燥機、RXH1系列熱風循環(huán)烘箱、YBII型澄明度檢測儀、西門子WD7005型電腦滾筒洗衣干衣機、GCXB型超聲波膠塞漂洗罐等。這些設備均建有設備檔案，其中的關(guān)鍵設備均進行了驗證（見2.（3）相關(guān)驗證）。目的：提供文字依據(jù)證明生產(chǎn)系統(tǒng)要素符合該產(chǎn)品無菌生產(chǎn)準備和滅菌的工藝條件，從而保證用此系統(tǒng)生產(chǎn)的各種物料所分裝的產(chǎn)品符合產(chǎn)品質(zhì)量標準。系統(tǒng)要素項目評價方法判斷標準原料、內(nèi)包裝材料質(zhì)量檢查無菌原料、西林瓶、膠塞及鋁蓋是否有現(xiàn)行的質(zhì)量標準以及這些標準是否被遵守無菌原料、西林瓶、膠塞及鋁蓋均已按標準進行檢驗，符合質(zhì)量標準貯藏條件檢查無菌原料、西林瓶、膠塞及鋁蓋所要求的特殊貯藏條件，檢查是否已按要求的條件貯藏無菌原料、西林瓶、膠塞及鋁蓋均正確貯藏材料使用期限檢查材料是否在使用期限內(nèi)，是否超過有效期，是否因存放而變質(zhì) 材料在使用期限內(nèi)，且未因存放而變質(zhì)原料供應商查對原料是否由批準的供應商提供，并建有供應商檔案原料由批準的供應商提供生產(chǎn)人員培訓查閱操作者培訓檔案，確認是否已對操作者進行了規(guī)程及操作技能培訓操作者均已接受了所要求的規(guī)程及操作技能培訓操作間和設備操作間清場在每批產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)準備開始前，按批生產(chǎn)記錄上的產(chǎn)前復查和產(chǎn)前準備內(nèi)容項目檢查無菌生產(chǎn)準備室、緩沖間及更衣室所有房間內(nèi)應無任何與本批生產(chǎn)無關(guān)的物料和文件操作間清潔在每批產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)準備開始前，按批生產(chǎn)記錄上的產(chǎn)前復查和產(chǎn)前準備內(nèi)容項目檢查無菌生產(chǎn)準備室、緩沖間及更衣室所有房間清潔并沒有任何前一批生產(chǎn)的污染物設備清潔在每批產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)準備開始前，按批生產(chǎn)記錄上的產(chǎn)前復查和產(chǎn)前準備內(nèi)容項目檢查無菌生產(chǎn)準備所用設備所有設備都是清潔的并沒有前一批生產(chǎn)的污染物文件完備在每批產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)準備開始前，按批生產(chǎn)記錄上的產(chǎn)前復查和產(chǎn)前準備內(nèi)容項目檢查各功能間和設備的清潔狀態(tài)標志每個功能間和設備的狀態(tài)標志已變更為當班狀態(tài)空氣質(zhì)量溫度和相對濕度在每批產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)準備開始前在空氣凈化系正常運行30分鐘后和生產(chǎn)操作過程中每隔2小時檢查并記錄一次潔凈區(qū)各更衣間、走廊的溫度和相對濕度溫度：18℃～26℃；相對濕度：45%～65%塵埃粒子在每批產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)準備開始前在空氣凈化系正常運行30分鐘后，檢查并記錄一次10萬級洗瓶間、非無菌萬級理衣間每個百級層流罩下的粒子數(shù)符合100級要求，：＜3500個/m