【正文】 中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體的制備可行性研究報告中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體的制備可行性研究報告一、 選題的必要性 項目所處技術(shù)領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)政策我國大力扶持醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。“十五計劃綱要”指出，要大力發(fā)展醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，并將醫(yī)藥現(xiàn)代化列為應“有所為”的高科技產(chǎn)業(yè)化范疇；國家“十五”期間，將重點發(fā)展中藥、生物工程藥物和優(yōu)勢化學原料藥，其中中藥被列為醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的首要任務。根據(jù)國家的產(chǎn)業(yè)政策，我國已將生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為經(jīng)濟中的重點建設(shè)行業(yè)和高新技術(shù)中的支柱產(chǎn)業(yè)來發(fā)展, 對一些科技發(fā)達或發(fā)展較快的行業(yè)給與了高度的重視。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為國家重大戰(zhàn)略產(chǎn)業(yè)地位將更加突出，國家將支持醫(yī)藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的戰(zhàn)略性調(diào)整，支持療效確切、原創(chuàng)性強的醫(yī)藥大品種的產(chǎn)業(yè)化開發(fā)，鼓勵企業(yè)采取新技術(shù)新工藝及新設(shè)備，提高中藥行業(yè)的科技創(chuàng)新能力和產(chǎn)業(yè)化能力，提升醫(yī)藥產(chǎn)品的科技含量和市場競爭力。國家大力支持利用尖端的藥物控釋緩釋技術(shù)，藥物給藥系統(tǒng)技術(shù)和藥物制劑技術(shù)，加速中國發(fā)現(xiàn)新型制劑新藥的進程。建立和進一步加強在藥物控釋緩釋技術(shù)，靶向給藥技術(shù)和臨床研究領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。脂質(zhì)體是一種以細胞膜基本成分磷脂為材料的新型的藥物輸送系統(tǒng)，因其具有良好的生物相容性和安全性，并且制備技術(shù)日益成熟，在抗癌藥物，抗病毒藥物以及生物工程藥物，如蛋白，多肽等的有效輸送方面具有其他給藥系統(tǒng)難以比擬的優(yōu)越性。因此近年來，該技術(shù)越來越引起了人們的重視，并得到了飛速的發(fā)展。目前發(fā)展較快的靶位給藥制劑，有前體藥物全盛途徑和藥物載體(單克隆抗體、脂質(zhì)體等)不少已進入臨床研究或應用階段。脂質(zhì)體具有緩釋、控釋、提高藥物穩(wěn)定性，增強療效降低毒副作用等方面的優(yōu)越性，同時在生物體內(nèi)及貯存過程中較穩(wěn)定。近年來，脂質(zhì)體在基礎(chǔ)理論及應用上有重要意義，它能改變許多生物活性物質(zhì)如抗腫瘤藥、抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)劑、基因類藥物等的體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程，現(xiàn)已廣泛用于基因藥物、抗腫瘤藥、蛋白質(zhì)和多肽等藥物的載體系統(tǒng)。它的使用途徑很廣，既可口服、注射，也可局部應用?，F(xiàn)已有脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、膠束、微乳等體系供臨床使用。同時由于中短鏈脂肪酸特有的生理特性，將其制成脂質(zhì)體符合國家產(chǎn)業(yè)政策、當前和今后一個時期有較大的市場需求，有廣闊的發(fā)展前景，有利于開拓國內(nèi)外市場。 項目所處技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀 1935 年，曾申請專利將藥物置于卵磷脂/膽固醇中乳化以便緩慢釋放，但是由于當時檢測微觀結(jié)構(gòu)落后，他并沒有發(fā)現(xiàn)這一結(jié)構(gòu)，直到 1965 年他才觀察到這一特點，并將其命名為脂質(zhì)體。自從 1970 年，Sessa 等認為脂質(zhì)體可以作為藥物載體，1971 年 Rymen等人將脂質(zhì)體作為藥物載體應用以來，脂質(zhì)體引起了世界各國學者的關(guān)注。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展脂質(zhì)體制備工藝的不斷完善，脂質(zhì)體這種新型藥物載體，在醫(yī)藥界得到了日益廣泛的關(guān)注，并取得了長足的進展與發(fā)展，得到了廣泛的研究與應用。 我國80年代開始進行脂質(zhì)體的研究工作。近年來，對脂質(zhì)體的研究領(lǐng)域逐漸擴大和不斷深入，發(fā)表了脂質(zhì)體的作用特點及應用、作為抗癌藥物載體的研究概況、兩性霉素B脂質(zhì)體對小鼠白色念珠菌感染的治療觀察、一種新型聚合膜脂質(zhì)體、脂質(zhì)體的冷凍與干燥、載脂蛋白/卵磷脂脂質(zhì)體對培養(yǎng)的平滑肌細胞內(nèi)膽固醇的清除作用、脂質(zhì)體的物理化學穩(wěn)定性研究進展、新型的皮膚給藥系統(tǒng)——脂質(zhì)體、脂質(zhì)體作為藥物載體的作用、應用和發(fā)展前景等一系列綜述。 國內(nèi)新近研制脂質(zhì)體涉及的藥物有喜樹堿、多糖、絲裂霉素、油酸、順鉑、氟糖啶、谷茲醇、南氟啶、青蒿酯、三磷酸腺苷、依托泊苷、白細胞介素低分子肝素、氧氟沙星、阿霉素、維甲酸、黃連素、人參皂甙、漢防己甲素、黃岑、5氟脲嘧啶、靛玉紅、足葉玉甙、甲氨蝶呤、伯氨喹、三尖杉酯堿、雙參、環(huán)磷酰胺等，特別是是中藥或天然藥物脂質(zhì)體制品已引起世界的矚目。 目前，脂質(zhì)體技術(shù)的開發(fā)研究，大多集中于院校和研究所，比如，上海藥物研究所的侯惠民院士，沈陽藥科大學的顧學裘教授和鄧英杰教授，南京藥科大學的朱家璧教授，北京大學的魏樹禮教授等，在脂質(zhì)體研究方面形成了自有的一套體系，也取得了很大的進展。如沈陽藥科大學在脂質(zhì)體抗腫瘤藥物的研究方面取得了多項成果，包括油酸多相脂質(zhì)體、復方氟脲嘧啶多項脂質(zhì)體、喜樹堿多項脂質(zhì)體等，還在人參多糖和雙多糖脂質(zhì)體、熱敏磁性脂質(zhì)體、阿霉素熱敏脂質(zhì)體、氟尿嘧啶熱敏脂質(zhì)體和甲氨蝶呤熱敏脂質(zhì)體、順鉑熱敏脂質(zhì)體方面進行了很多研究。 中短鏈脂肪酸是指碳數(shù)為4－12的飽和脂肪酸，它們對血清膽固醇沒有影響。它們吸收后可經(jīng)動脈進入肝臟直接作為能源。且短鏈脂肪酸還具有促進粘膜血流的增加；促進腸上皮細胞增殖，促進消化道蠕動等生理功能。而中鏈脂肪酸具有極好的消化吸收性以及生理學特性，在食品、醫(yī)藥、化妝品等領(lǐng)域中顯出較廣闊的應用前景。有人曾對山羊奶的中短鏈脂肪酸進行研究表明中短鏈脂肪酸具有獨特的醫(yī)用價值，可抑制膽固醇沉積，預防和治療吸收不良綜合癥、腸功能紊亂、冠心病、早產(chǎn)兒營養(yǎng)不良癥、膀胱的纖維變性、膽結(jié)石等疾病。1 短鏈脂肪酸（SCFA）的研究現(xiàn)狀。 腸道管飼養(yǎng)時，由于大部分配方中碳水化合物都在小腸吸收，導致結(jié)腸饑餓，SCFA生成減少，結(jié)腸粘膜營養(yǎng)不良，低水鈉吸收，易發(fā)生腹瀉。非離子化酸HSCFA的吸收可促進Na+H交換，刺激Na+的吸收。Na+的吸收又刺激了SCFA的吸收。結(jié)腸粘膜上皮細胞對Na+吸收增加，繼而增加水的吸收。 SCFA可促進結(jié)腸血供，有報道指出，結(jié)腸造口術(shù)后，直腸灌注短鏈脂肪酸每日兩次共14天，病人的結(jié)腸粘膜血流量增加。且由于術(shù)后給予短鏈脂肪酸，增加了切除邊緣的腸粘膜微循環(huán)血量，還可降低滲漏的危險。因此短鏈脂肪酸可增加粘膜損傷處的循環(huán)血流，從而促進其結(jié)構(gòu)、功能的恢復。 1. 3提供能源底物。 SCFA作為首選的代謝性燃料，可提供結(jié)腸粘膜總能量需要的70％，其中丁酸是大鼠結(jié)腸細胞首選能源物質(zhì)。丁酸氧化主要在遠端結(jié)腸進行。人類結(jié)腸細胞對能源物質(zhì)的選擇與大鼠中的發(fā)現(xiàn)類似。 1. 4在腸道外科應用。 1989年Haring對難治性遠端潰瘍性結(jié)腸炎病人直腸灌注SCFA后發(fā)現(xiàn)其組織學明顯改善。英國的Patz等通過實驗發(fā)現(xiàn)采用三種短鏈脂肪酸（乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽）溶液灌腸治療難治性遠端潰瘍性結(jié)腸炎能收到良好的療效。李可洲等研究了SCFA對大鼠移植小腸萎縮及供能低下的預防作用。實驗結(jié)果表明SCFA對移植小腸形態(tài)及吸收功能均有一定的支持作用。此外短鏈脂肪酸不僅對結(jié)腸粘膜有營養(yǎng)作用，對小腸粘膜也有營養(yǎng)作用。大鼠小腸部分切除后，對短腸大鼠腸外給予短鏈脂肪酸，可阻止腸粘膜萎縮。1. 5抑制腫瘤，抗癌。SCFA作為飲食纖維酵解后的主要成分對預防結(jié)腸癌的發(fā)生具有重要作用。傅紅等以人結(jié)腸癌Caco2細胞為模型，發(fā)現(xiàn)醋酸鹽、丙酸鹽及丁酸鹽3種短鏈脂肪酸均可影響人結(jié)腸癌細胞的表現(xiàn)，顯著延長腫瘤細胞倍增時間，增強癌細胞分化標志物組蛋白酶的表達，并明顯抑制癌細胞的轉(zhuǎn)移丁酸能在毫摩爾濃度下發(fā)揮抑制腫瘤細胞增殖、誘導分化和凋亡的作用，并且還能抑制腫瘤新生血管形成，在動物實驗中也尚未發(fā)現(xiàn)可知的藥物毒性。，控制腸炎沙門氏菌等病原微生物。日本的蕃場和宮川報告，％－％丙酸的飼料，可顯著抑制傷寒沙門氏菌在腸道內(nèi)的繁殖，而給予乳糖、甘露糖或乳酸菌制劑無效。若在飼料中添加短鏈脂肪酸可提高家畜的生長速度，降低單位增重耗料量；降低骨折、破骨現(xiàn)象的發(fā)生率，增加鈣鎂離子的吸收。 中鏈脂肪酸的研究現(xiàn)狀由于中鏈脂肪酸極好的消化吸收及生理學特征，在食品、醫(yī)藥、化妝品等領(lǐng)域中顯出了較廣闊的應用前景。在雞飼料中添加一定比例的中鏈脂肪酸，可提高雞的采食量、提高產(chǎn)蛋率、增加蛋重、降低破殼率。特別是在肉雞飼