【正文】 英文名稱： Rebinant Hirudin for injection 劑型： 凍干粉針劑 適應癥： 髖關節(jié)置換術后深靜脈血栓的預防 類型： 國家二類新藥 聲明： 本項目書旨在幫助對本項目有興趣的少數機構投資者較為深入地了解本項目，并非一般的公開發(fā)行物。請有關人士嚴格控制擴散范圍，并要求對本項目書內容保密！ 上海復星生物醫(yī)藥研究院基因工程藥物研究中心 1 項 目 特 點 投 資 ?。? 1000 萬 市場潛力大：中國潛在適應群超過百萬 利 潤 高：直接成本 4 元 /支，銷售價以國外定價 1/3～ 1/4 為國內參考價，則約為 40元 /支，一個療程 5 天 220 支，花費 8800 元 周 期 短：三年半獲得新藥證書，一個普通 GMP 車間，年產值約達 2020 萬，生產銷售一年后即可收回成本 上海復星生物醫(yī)藥研究院基因工程藥物研究中心 2 一、 項目簡介 1） 藥物介紹 水蛭素（ hirudin）因最早從水蛭中分離得到而得名。天然水蛭素為單鏈多肽，肽鏈由 65 個氨基酸殘基組成，相對分子量為 7000 道爾頓。分子 N 端有三個二硫鍵 (Cys6…Cys14 ， Cys16…Cys28 ，Cys22…Cys39) ，使 N 端肽鏈繞迭成密集形核心環(huán)肽結構。 C 端富含酸 性氨基酸殘基， 63 位的酪氨酸被亞硫酸化。水蛭素存在十幾種變異體，但有抗凝血酶活性的僅有 HV HV2 和 HV3 三種。本產品為基因工程重組水蛭素 ( [Leu1Thr2]63desulfohirudin， Lepirudin)，由水蛭素 HV1 衍生而來，其中 1 位由亮氨酸替代纈氨酸， 2 位由蘇氨酸替代纈氨酸， 63 位酪氨酸無亞硫酸根，但其構象和生物活性與天然水蛭素一致。比較實驗表明，該重組水蛭素特別有利于在酵母中表達，以 N 末端 ThrTyr或 IleTyr 開始的同系水蛭素衍生物只能以低產率表達。此外，酵母表達 Lepirudin 63 位上酪氨酸未亞硫酸酯化，因為酵母本身無法對表達產物進行亞硫酸根修飾。 水蛭素是迄今為止發(fā)現的最強有力的凝血酶抑制劑，還有很強的抗血栓作用，對多種實驗性血栓模型有阻抑作用。水蛭素對于各種血栓疾病如靜脈血栓、彌散性血管內凝血、腦凝血、血栓靜脈炎及冠狀動脈血栓都有預防和治療效果，尤其是靜脈血栓和彌漫性血管內凝血的治療；也可用于外科手術后預防動脈血栓的形成，預防溶解血栓后或血管再造后血栓的形成；改善體外血液循環(huán)和血液透析過程，在顯微外科手術中常因為吻合處血管栓塞而導致失敗，采用水蛭素可促進傷口愈合 。 重組水蛭素目前已經開發(fā)成功的適應癥為 : 用于手術時防止深部靜脈血栓的形成；及用于肝素引起的 II 型血小板缺少癥（ HITII）和相關的血栓栓塞。 2） 立項依據 1． 風險小： 97 年起重組水蛭素就已在歐洲上市，因此該產品在中國研制并獲得新藥證書和生產已無風險。 2． 市場前景光明：臨床療效明顯，副作用小，患者數量大。 3． 成本低：用基因工程方法生產，可實現規(guī)?；a ,成本低廉。 4． 和目前主要的抗凝藥肝素相比，具有一定的優(yōu)點。 5． 潛在適應癥廣。 3） 研發(fā)進展 A． 研制進程： 2020 年 立項 ~ 工程菌構建及鑒定 ~ 生產工藝研究（包括發(fā)酵工藝、純化工藝的研究及三批中試產品的生產、檢定） ~ 藥效學（白兔）實驗 ~ 長毒試驗研究 完成一般藥理研究 上海復星生物醫(yī)藥研究院基因工程藥物研究中心 3 獲生檢所檢定報告 B． 成果技術指標： 我公司研制的水蛭素由 HV1 改造而來，只有 N 端前兩個氨基酸不同，其中 1 位由亮氨酸替代纈氨酸， 2 位由蘇氨酸替代纈氨酸， 63 位上酪氨酸未亞硫酸酯化。利用甲醇酵母表達系統(tǒng)表達，表達量１ g/L，經酶切、柱層析純化后純度 95%以上，（ HPLC、SDSPAGE）得率不低于 30%，比活性不低于 104ATU/mg，每支重組水蛭素活性不低于 104ATU。 4） 適應癥及用途 1. 肝素引起的血小板減少癥 II 型（ Heparininduced thrombocytopenia Type II, HIT II 型）： 1997 年德國 HMR 公司的重組水蛭素 Refludan174。 (Lepirudin)在 歐洲獲準上市，98 年 5 月獲得美國 FDA批準，用于肝素誘導的血小板減少性疾病病人的抗凝治療，以預防進一步發(fā)生的血小板減少性并發(fā)癥，療效顯著； 2. 預防選擇性髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術（ elective hip and knee replacement surgery）后深靜脈血栓（ deep vein thrombosis, DVT）形成： 1997 年，瑞士 Novatis 公司的重組水蛭素 Revasc174。（ Desirudin）在歐洲上市，用于手術時預防深部靜脈血栓的形成。 3. 上述兩個產品試用于預防術后靜脈血栓、經皮冠脈成形術、冠 脈溶栓、不穩(wěn)定型心絞痛或無 Q 波心肌梗塞的 III 期臨床已完成。 4. 此外，水蛭素還在其他如血管形成術、透析、肺動脈血栓導致肺動脈高壓等適應癥正在進行臨床試驗。 5. 研究表明，水蛭素在腫瘤治療中也能發(fā)揮作用，它能防止腫瘤細胞的轉移，已證明有效的腫瘤有纖維肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤和白血病細胞等。水蛭素配合化學治療和放射治療，可促進腫瘤中的血流從而增強療效。此外，水蛭素還可用于凝血酶的研究及疾病的診斷。 5） 國外臨床試驗及應用結果 觀察水蛭素治療肝素誘導的血小板減少癥（ HIT）的效果是建立于兩個前瞻性的、歷史對照 臨床試驗（ HIT1 試驗和 HIT2 試驗）的數據之上的。試驗結果顯示，水蛭素治療組表現為血小板恢復，有效抗凝或兩者兼具，和歷史對照相比，水蛭素治療大大地降低了 HIT 后遺癥的發(fā)生率。 對于預防選擇性髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術后深靜脈血栓形成，有關方面進行了重組水蛭素與固定低劑量的普通肝素，及與采用 LMWH或劑量調整的肝素或劑量調整的口服抗凝藥的對比試驗。獲得的數據表明，重組水蛭素與 LMWH在安全性方面無差別，但在預防髖關節(jié)手術病人的靜脈血栓栓塞中，重組水蛭素優(yōu)于 LMWH。 上海復星生物醫(yī)藥研究院基因工程藥物研究中心 4 二、 市場分析 1） 國外現狀 1997 年德國 HMR公司的重組水蛭素 Refludan174。率先在歐洲獲準上市。 HMR公司的年報反應出，98 年及 99 年， Refludan 分別取得了全球銷量 900 萬美元及 1400 萬美元的良好業(yè)績，年增長率達到43%，按照 HMR 公司的預計，對 Refludan 即將獲批的新適應癥：治療不穩(wěn)定性心絞痛的潛在銷售額可達 5億德國馬克。 99年底 HMR公司和 PhonePoulenc公司合并后組成 Aventis公司，目前 Refludan的銷售權歸屬 Aventis 公司。 另一生產廠家瑞士 Novatis 公司，亦于 1997 年在歐洲上市了其重組水蛭素產品 Revasc174。 98 年 ，PhonePoulenc 公司向它賣下了 Revasc 的全球銷售權。目前尚未查得相關的銷售數據，但據美國有關方面統(tǒng)計，目前凝血酶直接抑制劑僅在美國的銷售額即達到 1500 萬美元。 2） 國內現狀 水蛭素未進口，國內無行政保護。目前，有幾家單位正在研制重組水蛭素，尚無一家獲得臨床批件，可查的公開報道中，包括復星有四家，其中兩家開發(fā)的為一類新藥，相對開發(fā)周期長，而我公司作為二類新藥開發(fā)，開發(fā)周期短，進度相對較快，并已于今年 10 月向國家 SDA遞交了申報材料。 3） 該藥適應癥市場分析 肝素誘導的血小板減少 癥：接受肝素治療 5 天以上的病人中有 ～ 5%病人發(fā)生血小板減少癥，美國 億人口中每年有 1200 萬左右的病人使用肝素，其中有約 36 萬的病人產生 HIT，約 12 萬病人會導致血栓綜合癥，死亡人數高達 36000 左右；中國人口近 13 億，而如血液透析、預防深部靜脈血栓及不穩(wěn)定心絞痛等抗凝治療都要用到肝素，按如上比例，我國適合使用水蛭素的人群至少有 28萬人次。 預防選擇性髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術后深靜脈血栓形成：據中國初步調查，類風濕關節(jié)炎發(fā)生率為 ％，骨關節(jié)炎為 3％。按 13 億人口估算，上述兩類關節(jié)炎病人分別有 390 萬和 3900 萬。按比例推算，中國可有 110 萬至 160 萬骨關節(jié)炎病人需要做人工關節(jié)手術，這當中還未包括骨折病人。人工關節(jié)置換術在歐美十分提倡， 1997 年在僅 億人口的美國實施全髖全膝置換術就達 55 萬例。隨著人的壽命的延長、社會的老齡化，骨性關節(jié)炎的發(fā)病率有逐年上升的趨勢，其中有很大一部分患者的治療要依賴于人工關節(jié)置換，我國雖然目前還未達到美國這么高的手術率，但隨著人們對生活質量要求的不斷提高，關節(jié)置換術的數量將逐年增加。而手術后深靜脈血栓形成的發(fā)病率相當高，相比而言，歐美國家較高，我國的發(fā)病率近年有升高趨 勢。 1996 年， Nevelsteen 等報道，未采取預防措施的大手術術后深靜脈血栓形成并發(fā)率分別為：骨科 50％、外科 25％。根據英國 1991～ 1992年的統(tǒng)計資料，髖關節(jié)置換術導致肺梗塞后的死亡率達到 42％，因此術前預防就更顯重要了。據此，有關此項的潛在病人近百萬。 不穩(wěn)定型心絞痛：心絞痛發(fā)病率的人口資料主要是根據前瞻性流行病學的研究，并采用對研究上海復星生物醫(yī)藥研究院基因工程藥物研究中心 5 組進行反復查而得到。對七國研究組 (Seven Countries Studies cohorts)的十年隨訪發(fā)現，作為冠心病表現的不穩(wěn)定型心絞痛，其 4050 歲男 性的平均年發(fā)病率為：日本、希臘、克羅地亞為 %，意大利、塞爾維亞、荷蘭和美國為 % %，芬蘭為 %%，男性高于女性并隨著年齡增高。而我國人口日趨老齡化，僅 60 歲以上人口就達到 億。以此推算中國不穩(wěn)定型心絞痛患者就超過一百萬。 此外，總體來說，世界抗血栓藥物的市場有不斷上升的趨勢。據世界衛(wèi)生組織（ WHO）統(tǒng)計，全世界每年大約有 1200 萬人死于心腦血管病，而隨著人口平均壽命的延長，生活環(huán)境和膳食習慣變化，心腦血管病的發(fā)病率和死亡率正在逐年增高。 Datamonitor 的一項新的市 場研究報告指出，世界抗血栓藥物市場將從 1998 年的 67 億美元增加至 2020 年的 93 億美元，增長 37%。作為抗凝的特效藥，水蛭素的市場前景可見一斑。 國外目前使用 Lepirudin 的一周費用為 $3,，目前國內尚無此產品上市，即使進口該藥物，我國大多數病人仍難以承擔，但該藥的適應群卻相當的大，所以國產的重組水蛭素是很有前景的。 若考慮正在臨床試驗階段的新適應癥如血管形成術、透析、肺動脈血栓導致肺動脈高壓等，市場前景就更為廣闊。 4） 目前國內主要抗凝防栓藥與重組水蛭素的比較 比較項目 肝素 低分子肝素 重 組水蛭素治療 機理 與抗凝血酶 III 結合 抑制 Xa 因子的活性 與凝血酶直接結合 使結合凝血酶失活 不能，只能滅活流動相凝血酶 不能，只能滅活流動相凝血酶 結合凝血酶及流動相凝血酶均能滅活 抑制纖維蛋白降解產物 不能 不能 能 引起血小板減少 會 有此可能