【正文】 第一章 緒論一. 現(xiàn)代毒理學(xué)：是研究外源化學(xué)、物理和生物因素對生物體和生態(tài)系統(tǒng)的損害作用/有害效應(yīng)與機制，以及中毒的預(yù)防、診斷和救治的科學(xué)。 二. 研究領(lǐng)域：描述毒理學(xué)、機制毒理學(xué)和管理毒理學(xué)。第二章 毒理學(xué)基本概念1. 外源化學(xué)物(xenobiotics)：是在人類生活的外界環(huán)境中存在，可能與機體接觸并進(jìn)入機體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為 “外源生物活性物質(zhì)”。2. 毒性：是指物質(zhì)引起生物體有害作用的固有能力。3. 毒效應(yīng)：是指化學(xué)物毒性在某些條件下引起機體健康有害作用，改變條件就可能影響毒效應(yīng)。4. 毒物：是指在較低的劑量下可導(dǎo)致機體損傷的物質(zhì)。5. 損害作用（adverse effect）：是指影響機體行為的生物化學(xué)改變、功能紊亂或病理損害，或者降低生物體對外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。有害作用也稱為健康效應(yīng)。6. 非損害作用：機體發(fā)生的生物學(xué)變化在機體適應(yīng)代償能力范圍之內(nèi)，生物體對其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。7. 適應(yīng)：是生物體對環(huán)境條件改變的反應(yīng)，此反應(yīng)無不可逆的紊亂和不超過正常穩(wěn)態(tài)。8. 耐受：是早先的暴露導(dǎo)致對該化學(xué)物毒作用反應(yīng)性降低的狀態(tài)。9. 抗性：用于一個群體對于應(yīng)激原化學(xué)物反應(yīng)的遺傳學(xué)改變，與未暴露的群體相比有更多的個體對該化學(xué)物不易感性。10. 暴露劑量：表示個人或人群暴露的物質(zhì)的量，在實驗情況下，動物暴露劑量被稱為給予劑量。 （暴露劑量又可分為潛在劑量和應(yīng)用劑量） 潛在劑量：是指機體實際攝入、吸入或應(yīng)用于皮膚的外源化學(xué)物的量。 應(yīng)用劑量：是指直接與機體的吸收屏障接觸可供吸收的量。 內(nèi)劑量：為經(jīng)吸收到機體血流的外源化學(xué)物的量。 靶器官劑量：為發(fā)生損害作用部位的外源化學(xué)物的量，可更好地反映劑量效應(yīng)之間的聯(lián)系。也稱為到達(dá)劑量。 生物有效劑量:在發(fā)生有害作用的細(xì)胞或部位的量，是到達(dá)劑量的一部分。暴露特征是決定外源化學(xué)物對機體損害作用的另一個重要因素，暴露特征包括暴露途徑和暴露期限及暴露頻率。11. 劑量反應(yīng)關(guān)系的意義：（1）、確認(rèn)該效應(yīng)是該化學(xué)物或藥物毒性（或藥效）反應(yīng)；（2）、定量劑量反應(yīng)的信息可確定所研究群體的平均（中位數(shù)）反應(yīng)和易感性范圍，并預(yù)計易感人群發(fā)生反應(yīng)的劑量；（3）、劑量反應(yīng)曲線的斜率給出了有效劑量范圍內(nèi)隨著劑量的增加，受影響對象比例的變化。（4）、劑量反應(yīng)曲線左側(cè)的形狀特殊可能表示人群中存在一定比例的極易感的亞人群。（5）、如果在類似條件下收集的信息，可能定量比較不同化學(xué)物對特定的終點反應(yīng)的平均值和范圍；（6）、從劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)可得到未觀察到效應(yīng)水平（NOEL）或未觀察到有害效應(yīng)水平（NOAEL），也可得到基準(zhǔn)劑量。12. 效應(yīng)：量反應(yīng)，表示暴露一定劑量外來化學(xué)物后所造成的個體、器官或組織的生物學(xué)改變。此種變化的程度用計量單位來表示，例如毫克、單位等。 反應(yīng)：質(zhì)反應(yīng)，指暴露某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。其觀察結(jié)果只能以“有”或“無”、“異?！被颉罢！钡扔嫈?shù)資料來表示。13. 靶器官：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。器官成為靶器官的原因：（1）、器官在體內(nèi)的解剖位置和功能（2）、該器官的血液供應(yīng)（3）、具有特殊的攝入系統(tǒng)（4）、代謝毒物的能力和活化/解毒系統(tǒng)平衡（5）、存在特殊的酶或生化途徑（6）、毒物與特殊的生物大分子結(jié)合（7）、對損傷的修復(fù)能力（8）、對特異損傷的易感性14. 暴露生物標(biāo)志：是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于接觸外源化學(xué)物的信息。效應(yīng)生物標(biāo)志：指機體中可測出的生化、生理、行為或其它改變的指標(biāo)，包括反映早期生物效應(yīng)、結(jié)構(gòu)和（或）功能改變及疾病的三類生物標(biāo)志，提示與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害的效應(yīng)的信息。 易感性生物標(biāo)志：是關(guān)于個體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。（易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群,保護(hù)高危人群）15. 半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)：指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。（它是一個經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)處理計算得到的數(shù)值，常用以表示急性毒性的大小。）16. 觀察到有害作用的最低水平（LOAEL) ：在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機體（人或?qū)嶒瀯游铮┠撤N有害作用的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物質(zhì)、品系的正常（對照）機體是可以區(qū)別的。17. 未觀察到有害作用的水平（NOAEL）：在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種外源化學(xué)物不引起機體（人或?qū)嶒瀯游铮┌l(fā)生可檢測到的有害作用的最高劑量或濃度。18. 閾值：指一種物質(zhì)使機體（人或?qū)嶒瀯游铮╅_始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即低于閾值時效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到閾值時效應(yīng)將發(fā)生。19. 安全限值：是指對某種環(huán)境因素（物理、化學(xué)和生物）的總攝入量的限制性量值或在生活和生產(chǎn)環(huán)境中各種介質(zhì)（空氣、水、食物、土壤等）中所規(guī)定的濃度和暴露時間的限制性量值，在低于該濃度和暴露時間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接和（或）間接的有害作用。20. 實際安全劑量(VSD)：化學(xué)致癌物的VSD,是指低于此劑量能以99%可信限的水平使超額癌癥發(fā)生率低于106,即100萬人中癌癥超額發(fā)生低于1人.21. 急性毒作用帶（Zac）：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，Zac=LD50/Limac。22. 慢性毒作用帶（Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，Zch=Limac/Limch。23. 毒理學(xué)的研究方法 1. 體內(nèi)試驗 2. 體外試驗 3. 人體觀察 4. 流行病學(xué)研究第三章 化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與生物轉(zhuǎn)化一． 1. 脂/水分配系數(shù)：當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。2. 機體對于化學(xué)毒物的處置包括吸收、分布、代謝和排泄四個過程（又稱ADME過程）3. 生物轉(zhuǎn)運：在這ADME過程中，吸收、分布和排泄具有共性，即都是化學(xué)毒物穿越生物膜的過程，其本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生變化，故統(tǒng)稱為生物轉(zhuǎn)運。4. 生物轉(zhuǎn)化： 代謝是化學(xué)毒物在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)改變而轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過程，稱之為生物轉(zhuǎn)化。二． 主動轉(zhuǎn)運：化學(xué)毒物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的過程。 特點：（1）轉(zhuǎn)運系統(tǒng)對于化學(xué)毒物的結(jié)構(gòu)具有特異選擇性，只有具備某種結(jié)構(gòu)特征的物質(zhì)才能被轉(zhuǎn)運；（2）載體具有一定的容量，在底物達(dá)到一定濃度后，轉(zhuǎn)運系統(tǒng)可被飽和，即存在轉(zhuǎn)