【正文】 驗證文件 類 別：注射用水系統(tǒng) 文件編號： 金山 新建大輸液項目 注射用水系統(tǒng)驗證方案 起 草 人： 年 月 日 審閱會簽： 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 批 準(zhǔn) 人： 年 月 日 上海長征富民金山制藥有限公司 年 月 目錄 概述 立項背景 系統(tǒng)采用于原料水情況簡述 注射用水制備系統(tǒng)流程圖 多效蒸餾水機的概述 驗證目的 驗證人員 風(fēng)險分析 驗證計劃 驗證內(nèi)容 設(shè)計確認(rèn) 安裝確認(rèn) 運行確認(rèn) 性能確認(rèn) 驗證過程中各階段的偏差處理方法 驗證結(jié)果的分析、評價與建議 再驗證周期 批準(zhǔn) 附件 概述 立項的背景 為滿足上海長征富民金山制藥有限公司新建大輸液項目的用水需求，新廠房建設(shè)一套注射用水系統(tǒng)，該系統(tǒng) 由 山東濰坊精鷹醫(yī)療器械 有限公司提供，純化水從純化水儲罐流出，經(jīng)多效蒸餾水機的第一效蒸發(fā)器產(chǎn)生蒸汽，冷凝時 排除不凝性氣體和雜質(zhì)， 制 得 注射用水，進入注射用水儲罐 。再經(jīng) 分配泵、分配管道、溫度計（換熱器前）、換熱器、控制閥門、溫度計（回水口）、流量計（帶 420mA 信號輸出）等組成的分配系統(tǒng)到各個用水點。一臺 多效蒸餾水機 產(chǎn)能 6000L/h，安裝在金山新廠房制水間內(nèi)，安裝地面平整，為硬化地坪，房間溫度與日常外界環(huán)境溫度基本平衡。 為確認(rèn)新建系統(tǒng)能夠滿足 URS 及 GMP 的相關(guān)要求，特進行本次驗證。 系統(tǒng)采用原料水情況簡述 多效蒸餾水機的 原料水由純化水系統(tǒng) 純 化水儲罐提供 ，純化水水質(zhì)情況見附件水質(zhì)報告。 注射用水制備系統(tǒng)流程圖（ 工藝流程簡圖見附件 ） 多效蒸餾水機的概述 多效蒸餾水機的原料水由金山新廠制水車間的純化水系統(tǒng)中制得。在注射用水進行驗證的過程中，如果作為源水的純化水系統(tǒng)水質(zhì)檢測出現(xiàn)不合格的情況，則注射用水驗證就必須按驗證方案重新開始。 設(shè)備技術(shù)參數(shù)如下： 設(shè)備編號 生產(chǎn)廠家 山東精鷹 設(shè)備型號 出廠編號 設(shè)計壓力 1MPa 注射用水產(chǎn)量 6000L/h 原料水消耗量 6600L/h 工業(yè)蒸汽消耗量 1380L/h 注射用水溫度 92～ 99℃ 注射用水電導(dǎo)率 ≤ 1μs/cm 壓縮空氣 ～ 工業(yè)蒸汽壓力 ～ 電源 三相五線制 / / 驗證目的 純化水 注射用水儲罐 m179。 純化水儲罐 m179。 純化水泵 m179。/h* m KW* V* HZ 多效蒸餾水機 m179。/h 1) 檢查并確認(rèn)多效蒸餾水機所用的材質(zhì)、設(shè)計、制造符合注射用水和 GMP 要求； 2) 檢查并確認(rèn)多效蒸餾水機的安裝符合生產(chǎn)工藝要求，共用工程系統(tǒng)配套齊全，且符合設(shè)計要求；確認(rèn)管路分配系統(tǒng)的安裝符合 GMP 要求； 3) 檢查并確認(rèn)本系統(tǒng)的各種儀器儀表經(jīng)校驗合格； 4) 通過運行試驗確認(rèn)多效蒸餾水機能夠正常運行且各項性能、參數(shù)、產(chǎn)能等指標(biāo)符合設(shè)計要求；同時為制定設(shè)備及系統(tǒng)的操作、清潔、維護保養(yǎng)規(guī)程提供依據(jù)； 5) 通過性能試驗確認(rèn)多效蒸餾水機能始終生產(chǎn)出穩(wěn)定的、質(zhì)量合格的注射用水；同時確認(rèn)本系統(tǒng)日常監(jiān)控的警戒線和糾偏線，為日常監(jiān)控提供依據(jù)。 6) 驗證過程中應(yīng)嚴(yán)格按照本方案規(guī)定的內(nèi)容進行。若因特殊原因確需變更時，應(yīng)填寫驗 證方案變更申請及批準(zhǔn)書（附件 1），報驗證領(lǐng)導(dǎo)小組批準(zhǔn)。 驗證范圍 本驗證方案適用于水站注射用水新增擴建系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、清潔、運行和性能確認(rèn)。 驗證范圍 驗證人員 小組組長： 分項負責(zé)人 部門 職責(zé) 質(zhì)量管理部 負責(zé)組織驗證方案、報告的起草；負責(zé)小組分工、協(xié)調(diào)驗證實施；監(jiān)督驗證進度，組織確認(rèn)結(jié)果分析評價并形成驗證報告。負責(zé)起草各工序及系統(tǒng)的操作、清洗、維護保養(yǎng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。 質(zhì)量管理部 參與驗證方案、報告的起草、討論，參與驗證的實施，負責(zé)計量器具檢定。 車間 參與驗證方案、報告的起草、討論，參與驗證的實施。 生產(chǎn)管理部 參與驗證方案、報告的起草、討論，參與驗證的實施。 公用系統(tǒng) 參與驗證方案、報告的起草、討論；參與驗證的實施。 設(shè)備工程部 參與驗證方案的起草、討論；負責(zé)設(shè)備的安裝、運行確認(rèn)，并對設(shè)備安裝、運行數(shù)據(jù)的收集、分析、匯總；負責(zé)建立設(shè)備檔案。 制水車間 參與驗證驗證方案、報告的起草、討論，負責(zé)系統(tǒng)的操作、清洗和維護保養(yǎng)； 負責(zé)驗證過程中運行數(shù)據(jù)的收集匯總。 檢驗部 參與驗證驗證方案、報告的起草、討論，負責(zé)取樣、檢驗并根據(jù)檢驗結(jié)果出具檢驗報告單。 山東精鷹 負責(zé)設(shè)備的安裝和調(diào)試運行。 風(fēng)險分析 風(fēng)險等級標(biāo)準(zhǔn) A、風(fēng)險嚴(yán)重程度等級劃分（ S） ：測定風(fēng)險的潛在后果，主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量、病患健康及數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴(yán)重程度分為四個等級，如下： 評分 嚴(yán)重程度 描述 4 關(guān)鍵 直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可導(dǎo)致產(chǎn)品不能使用。 直接影響 GMP 原則，危害生產(chǎn)廠區(qū)活動。 3 高 直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可導(dǎo)致產(chǎn)品召回或退回。 未能符合一些 GMP 原則，可能引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差。 2 中（不重要的） 盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。 此風(fēng)險可能造成資源的極度浪費或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響。 1 低（可以忽略） 盡管此類風(fēng)險不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響。 B、風(fēng)險可能性程度（ O）劃分：測定風(fēng)險產(chǎn)生的可能性。根據(jù)積累的經(jīng)驗、工藝 /操作復(fù)雜性知識或小組提供的其他目標(biāo)數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)值 。為建立統(tǒng)一基線，建立以下四個等級： 評分 可能性 描述 4 極高 極易發(fā)生，約一星期一次或者更頻繁 3 高 偶爾發(fā)生，約一個月一次 2 中 很少發(fā)生，約一年一次 1 低 發(fā)生可能性極低，三年甚至更長時間都不大可能發(fā)生 C、可檢測性（ D）劃分：在潛在風(fēng)險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，設(shè)為以下四個等級： 評分 檢測能力 描述 4 極低 失敗很可能被忽視，因此沒有檢測到（無檢測機制，無人工或視覺校驗） 3 低 不檢測，但可能被發(fā)現(xiàn)，如：作為現(xiàn)場檢查的審計 2 中 定期檢測，如：常規(guī)的手動控制或分析可檢測到錯誤 1 高 始終檢測到，如：自動控制裝置到位，故障報警或錯誤后無法下一流程操作 風(fēng)險評估：根據(jù)確定的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)對已經(jīng)識別并分析的風(fēng)險進行評價，即通過評價風(fēng)險的嚴(yán)重性和可能性從而確認(rèn)風(fēng)險的等級。 質(zhì)量風(fēng)險優(yōu)先級別評價標(biāo)準(zhǔn)如下： RPN/嚴(yán)重程度 風(fēng)險級別 風(fēng)險處理優(yōu)先等級 風(fēng)險的控制 措施 RPN＞ 16 或 S=4 高等風(fēng)險 高優(yōu)先 通過提高可檢測性及 /或降低風(fēng)險產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險水平。 驗證應(yīng)首先集中于確認(rèn)已采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。 由嚴(yán)重程度為 4 導(dǎo)致的高風(fēng)險水平，必須將其降低至 RPN 最大 = 8。 8≤ RPN≤ 16 中等風(fēng)險 優(yōu) 先 通過提高可檢測性及 /或降低風(fēng)險產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險水平。 所采用的措施可以是規(guī)程或技術(shù)措施，但均應(yīng)經(jīng)過驗證。 RPN≤ 7 低等風(fēng)險 忽 略 無需采用額外的控制措施。 風(fēng)險優(yōu)先系數(shù)（ RPN）計算：嚴(yán)重程度（ S）可能性程度 (O)檢測能力（ D）。 風(fēng)險識別 風(fēng)險確認(rèn) A、注射用水制備系統(tǒng)的運行能力超出或低于其設(shè)計能力。 B、制備的注射用水質(zhì)量不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。 C、 使用點的注射用水質(zhì)量不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。 風(fēng)險分析及評價 A、注射用水制備系統(tǒng)的運行能力超出其設(shè)計能力。 識別出的風(fēng)險 風(fēng)險的組成 評價 RPN 風(fēng)險水平 處理等級 風(fēng)險的控制 S O D 注射用水制備系統(tǒng)的運行能力超出其設(shè)計能力 多效蒸餾水機的運行能力超出其設(shè)計能力 3 2 1 6 低 忽略 1. 多效蒸餾水機主要用于滿足新建大輸液項目的用水需求，最大日平均用水量 為 T，在選購多效蒸餾水機時選購產(chǎn)能＞ T/h 的設(shè)備。 2. 根據(jù)設(shè)計能力，在操作規(guī)程中明確進、出水量的最大值。 B、制備的注射用水質(zhì)量不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。 識別出的風(fēng)險 風(fēng)險的組成 評價 RPN 風(fēng)險水平 處理等級 風(fēng)險的控制 S P D 制備的注射用水質(zhì)量不符合藥典標(biāo)準(zhǔn) 使用的純化水質(zhì)量不符合要求 4 1 2 8 高 高優(yōu)先 每兩小時對作為原料水的純化水進行水質(zhì)檢測。 多效蒸餾水機 4 1 1 4 高 高優(yōu)先 在 URS 中明確以下內(nèi)容： 1. 第一效蒸發(fā)器、全部的預(yù)熱器、冷凝器應(yīng)采用雙管板結(jié)構(gòu)。 2. 冷凝器的設(shè)計要有傾斜角，其殘余量＜ 3%，蒸發(fā)器和領(lǐng)凝氣要有不凝性氣體排放口。 3. 冷凝器設(shè)計應(yīng)有防真空裝置。 4. 末效濃縮水應(yīng)有防污水倒流功能。 5. 材質(zhì)應(yīng)選用 316L 不銹鋼。 6. 密封材料應(yīng)選用無毒、無脫落的制藥級別材料。 7. 管道內(nèi)表面應(yīng)進行拋光處理并酸洗鈍化。 8. 在設(shè)計確認(rèn)時對上述內(nèi)容進行確認(rèn)，并保存相關(guān)記錄。 9. 在注射用水系統(tǒng)驗證時，應(yīng)對上述功能進行檢查，并保存相關(guān)記錄。 污水吸入冷凝器 4 1 1 4 高 高優(yōu)先 1. 安裝時，冷凝器中的不凝性氣體不得背壓排放，且安裝有止回閥。 2. 冷凝器上有防真空裝置。 在運行過程中蒸發(fā)器、預(yù)熱器或冷凝器發(fā)生滲漏 3 2 3 18 高 高優(yōu)先 1. 應(yīng)每天排放第一效蒸發(fā)器內(nèi)工業(yè)蒸汽進汽管內(nèi)的凝水。 2. 應(yīng)每月對外觀進行檢查。 合格和不合格閥不能正常切換 4 1 1 4 高 高優(yōu)先 驗證時對合格和不合格閥門是否能正常切換進行檢查確認(rèn)。 C、 使用點的注射用水質(zhì)量不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。 識別出的風(fēng)險 風(fēng)險的組成 評價 RPN 風(fēng)險水平 處理等級 風(fēng)險的控制 S P D 使用點的注射用水質(zhì)量不符合藥典標(biāo)準(zhǔn) 儲罐內(nèi)真空微生物不合格 4 1 1 4 高 4 1. 在儲罐上安裝呼吸器，防止儲罐形成真空。 2. 每月洗清呼吸器，并對呼吸器的完整性進行檢測。 3. 呼吸器應(yīng)用電夾套或蒸汽加熱，防止水汽凝結(jié)，影響呼吸效果。 用水高峰時分配管道形成真空，引入其他雜質(zhì) 4 1 1 4 高 4 1. 設(shè)計時充分考慮最大用水量，輸送泵在用水高峰時能保證 1m/s的回水流速。 2. 合理協(xié)調(diào)用水時間，錯峰。 管道脫落微粒 4 1 1 4 高 4 1. 管道采用 316L 不銹鋼材質(zhì)。 2. 對管道內(nèi)表面進行拋光處理，并清洗鈍化。 3. 設(shè)計合理的水流速，防止水流速度過高而損傷管道。 儲罐和管道內(nèi)滋生微生物 4 1 1 4 高 4 1. 設(shè)計時保證儲罐內(nèi)的水處于流動狀態(tài)，且保證儲罐的周轉(zhuǎn)率為35 次 /h。 2. 管道安裝時，保證無盲管、死管。 3. 儲罐和管道的材質(zhì)為 316L 不銹鋼，密封件使用無脫落無毒的制藥材質(zhì)。 4. 每月對儲罐和分配管道進行清潔和純蒸汽滅菌處理。 驗證計劃 驗證小組提出完整的驗證計劃，經(jīng)批準(zhǔn)后實施，整個驗證活動分四個階段完成。 設(shè)計確認(rèn)： 年 月 日 至 年 月 日； 安裝確認(rèn)： 年 月 日 至 年 月 日； 運行確認(rèn)： 年 月 日 至 年 月 日； 性能確認(rèn)： 年 月 日 至 年 月 日。 驗證內(nèi)容 依據(jù)風(fēng)險評估的原則對該注射用水的制備系統(tǒng)