【正文】 河南中醫(yī)學(xué)院 工藝設(shè)計說明書 年產(chǎn) 5 億粒諾氟沙星膠囊的工藝設(shè)計 目錄 第一章 工藝概述 .......................................................................... 3 第二章 工藝路線 ........................................................................ 10 第三章 工藝流程 ........................................................................ 13 第四章 物料衡算 ........................................................................ 18 第五章 設(shè)備選型 ........................................................................ 20 第六章 能量衡算 ........................................................................ 26 能量平衡表 .................................................................................... 27 第七章 車間工藝平面布置說明 ............................................... 28 第八章 建廠條件及廠址選擇 ................................................... 32 第九章 經(jīng)濟分析 ........................................................................ 35 第一章 工藝概述 膠囊劑 膠囊劑 分為硬膠囊、軟膠囊（膠丸）、腸溶膠囊、緩釋膠囊與控釋膠囊。硬膠囊劑系指將藥物，或加輔料制成的粉末、顆粒、速釋或緩控釋小球，充填于空心膠囊中制成；軟膠囊劑系指將一定量的藥液包封于球形或橢圓形的軟質(zhì)囊中，可用滴制法或壓制法制備；腸溶膠囊劑系指硬膠囊或軟膠囊用適宜腸溶材料制備而得，或用腸溶材料包衣的顆?；蛐⊥?充填于膠囊制得，不溶于胃液，但能在腸液中 崩解而釋放活性成分。膠囊劑一般供口服用，也可供其他部位如直腸、陰道、植入等使用。 膠囊劑的主要特點有 ： ① 可掩蓋藥物不良臭味和刺激性，外形整潔、便于識別、攜帶，使用方便； ② 藥物分散、溶出快，血藥濃度達峰時間比片劑短，有較高的生物利用度； ③ 不穩(wěn)定的藥物，如維生素、抗生素等，裝入膠囊后可提高穩(wěn)定性； ④ 藥物可以不同形態(tài)裝入膠囊，以適應(yīng)不同性質(zhì)藥物的吸收和使用； ⑤ 可制成速釋、緩釋、控釋、腸溶等多種類型的膠囊劑，以滿足各種醫(yī)療用途的需要。但有些藥物不能制成膠囊劑，如藥物 的 水溶液或乙醇溶液、易溶性的刺激性藥物、易風(fēng)化的藥物、吸濕性藥物等。 藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定膠囊劑應(yīng)整潔，不得有粘結(jié)、變形、滲漏或破裂現(xiàn)象，并應(yīng)無異臭；應(yīng)按照《中國藥典》進行裝量差異、崩解時限、微生物限度及其他項目檢查，應(yīng)符合規(guī)定。膠囊劑應(yīng)密封貯存，存放環(huán)境溫度不應(yīng)過高，濕度適宜，以防止發(fā)霉、變質(zhì)。 硬膠囊一般性質(zhì)量要求 （ 1）硬膠囊內(nèi)容物的含水量 中國藥典 2020 版規(guī)定內(nèi)容物含水量不得超過 ﹪。 （ 2）空膠囊的質(zhì)量 根據(jù) GB 13731—92，對藥用明膠囊的技術(shù)要求包括：外觀質(zhì)量、理化性能、微生物檢查三大方面。 （ 3）裝量差異 硬膠囊的裝量差異與所填充顆粒的流動性、黏性等有關(guān)，最主要的還是所用的充填工藝，手工、半機械、全自動三種充填工藝中以者的充填量為最準(zhǔn)確。 諾氟沙星 的歷史 1962 年 Lesher 發(fā)表第一個喹諾酮酸類抗菌藥奈啶酸 ,合成 2 萬個衍生物已可成為藥品 60 多個諾氟沙星 。日本于 1978 年開發(fā)成功，屬第三代喹諾酮酸類藥。已在 60 多個國家、地區(qū)批準(zhǔn)上市。以 3氯 4氟苯胺為原料，經(jīng)與 EMME 縮合、環(huán)合，再與溴乙烷乙基化、哌嗪縮合四步反應(yīng)合成諾氟沙星。 氟沙星作為喹諾酮類第三代的第一個藥物， 是通過抑制 DNA 旋轉(zhuǎn)酶而作用的廣譜抗菌藥，其抗菌活性僅為環(huán)丙沙星的 1/4。 1986 年 10 月獲 FDA 批準(zhǔn)上市， 2020 年，希雷公司的產(chǎn)品 Noroxin 在世界主要醫(yī)藥市場的銷售額為 億美元。 2020 年膠囊產(chǎn)量仍然較大，總產(chǎn)量達 億粒，其中浙江仙琚制藥、焦作平光制藥、安陽益康制藥廠三家產(chǎn)量較大，占主要生產(chǎn)廠產(chǎn)量的 ％。輸液有 11 家企業(yè)生產(chǎn)，產(chǎn)量為 萬瓶，滴眼液 萬支。諾氟沙星是大眾化用藥， 2020 年全國重點城市樣本醫(yī)院用藥已下降到 370 萬元 [1]。 由于上市時間早，其市場風(fēng)頭已早已 被后來者蓋過。本次進入基藥目錄的諾氟沙星生產(chǎn)廠家達到數(shù)百家，市場分散。米內(nèi)網(wǎng) 諾氟沙星企業(yè)競爭格局顯示， 2020 年諾氟沙星國內(nèi)銷售前三名的企業(yè)依次為上海延安藥業(yè)（ %）、天津中央藥業(yè)（ %）及上海中西三維藥業(yè)（ %）。 隨著我國經(jīng)濟穩(wěn)步、健康、持續(xù)發(fā)展，諾氟沙星在農(nóng)業(yè)、工業(yè)、醫(yī)藥及食品行業(yè)中也得到了較快的發(fā)展，其生產(chǎn)和消費實現(xiàn)了快速增長，預(yù)計未來 5 年將出現(xiàn)新一輪發(fā)展高峰。通過對磷酸二氫鉀生產(chǎn)技術(shù)現(xiàn)狀及未來的發(fā)展趨勢的分析認(rèn)為，國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)和研究單位應(yīng)加大轉(zhuǎn)化法制諾氟沙星的開發(fā)力度，可 采取引進或合作開發(fā)的方式盡快解決有關(guān)技術(shù)難題，實現(xiàn)我國的工業(yè)化生產(chǎn)，這將大大增強我國諾氟沙星在國際市場上的競爭力，促進諾氟沙星工業(yè)的蓬勃發(fā)展。 諾氟沙星概述 諾 氟沙星 ，別名：力醇羅、氟哌酸、淋克星。其化學(xué)名為 1乙基6氟 1,4二氫 4氧代 7(1哌嗪基 )3喹啉羧酸。白色至淡黃色粉末。無臭，味微苦；在空氣中能吸收水分，遇光色漸變深。在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中極微溶解，在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶。諾氟沙星是醫(yī)學(xué)上常用的一類廣譜抗生素，其作用主要是針對敏感菌所致的尿路感染、淋 病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及其他沙門菌感染 。 諾氟沙星 的性質(zhì) 分子式 ： C17H20FN3O3?CH3SO3H?2H2O 相對分子量： 熔點： ≥300℃ 在水中溶解度（ 25℃ ）： 20%（ g/ml） 本品的水溶液顏色為無色或微黃色 含量： ≥% 諾氟沙星的應(yīng)用 諾氟沙星為氟喹諾酮類抗菌藥，具廣譜抗菌作用，尤其對需氧革蘭陰性桿 諾氟沙星膠囊菌的抗菌活性高，對下列細菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細菌，包括枸椽酸桿菌屬、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷 伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等。諾氟沙星體外對多重耐藥菌亦具抗菌活性。對青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。諾氟沙星為殺菌劑，通過作用于細菌 DNA 螺旋酶的 A 亞單位，抑制 DNA 的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細菌死亡。 [藥理作用 ] 本品為氟喹諾酮類抗菌藥，具廣譜抗菌作用，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，對下列細菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細菌，包括枸椽酸桿菌屬、陰溝 腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等。諾氟沙星體外對多重耐藥菌亦具抗菌活性。對青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。 諾氟沙星為殺菌劑，通過作用于細菌 DNA螺旋酶的 A 亞單位，抑制 DNA 的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細菌死亡 。 [藥代動力學(xué) ] 空腹時口服吸收迅 速但不完全，約為給藥量的 30%～40%；廣泛分布于各組織、體液中，如肝、腎、肺、前列腺、睪丸、子宮及膽汁、痰液、水皰液、血、尿液等，但未見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。血清蛋白結(jié)合率為 10%～ 15%，血消除半衰期 (t1/2b)為 3～ 4 小時，腎 功能減退時可延長至 6～ 9 小時。 單次口服本品 400mg 和 800mg，經(jīng) 1～ 2 小時血藥濃度達峰值，血藥峰濃度分別為 ～ 。腎臟（腎小球濾過和腎小管分泌）和肝膽系統(tǒng)為主要排泄途徑， 26%～ 32%以原形和小于 10%以代謝物形式自尿中排出，自膽汁和（或）糞便排 出占 28%～ 30%。 尿液 pH 影響本品的溶解度。尿液 時溶解最少，其他 pH 時溶解增多 。 [適應(yīng)癥 ] 適用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及其他沙門菌感染。 [用法用量 ] 1．大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及奇異變形菌所致的急性單純性下尿路感染 一次 400mg，一日 2 次，療程 3 日。 2．其他病原菌所致的單純性尿路感染 劑量同上，療程 7～ 10日。 3．復(fù)雜性尿路感染 劑量同上，療程 10～ 21 日。 4．單純性淋球菌性尿道炎 單次 800～ 1200