中山大學藥理學課件藥物作用的基本原理20070816(已修改)
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【正文】 第二章 藥物作用的基本原理 本章內(nèi)容 ?1. 生物靶點 ?2. 藥物與靶點作用的化學本質(zhì) ?3. 藥物結(jié)構(gòu)與藥效的關系 ? 藥物在生物體內(nèi)能夠發(fā)揮各種生理作用，本質(zhì)在于藥物與生物體內(nèi)的各種靶點產(chǎn)生特異性和非特異性結(jié)合，從而影響生物的各種生理過程。 ? 根據(jù)藥物與靶點在分子水平上的作用方式，藥物分為兩種類型：非特異性結(jié)構(gòu)藥物（ Structural Nonspecific Drug)和特異性結(jié)構(gòu)藥物（ Structural Specific Drug) 。 第一節(jié) 生物靶點 ? 非特異性結(jié)構(gòu)藥物與藥物的其化學結(jié)構(gòu)關系較小，主要受藥物的理化性質(zhì)的影響。 如全身麻醉藥，主要是一些低沸點的鹵代烴，醇，醚，烯烴等，作用強度主要受藥物脂水分布系數(shù)的影響。 ? 特異性結(jié)構(gòu)藥物的作用主要通過藥物分子與受體（生物大分子）的有效結(jié)合，包括在立體空間上的互補、電荷分布上的匹配、以及其他各種分子間相互作用。 藥物作用的生物靶點 ? 受體 (包括離子通道） ? 酶 ? 核酸 ? 載體蛋白 ? 類脂 ? 糖類 ? 在目前的上市藥物中，以受體為靶點的占 58％，以酶為靶點的占 22％，核酸的占 3％，其他靶點占 17％。 一、受 體 受體是位于細胞膜或細胞內(nèi)能識別相應化學信使并與之結(jié)合，產(chǎn)生某些生物學效應的一類物質(zhì)。受體具有飽和性、親和性和特異性等特征。 受體的分類 受體 細胞質(zhì)膜受體 細胞內(nèi)受體 通道性受體 G蛋白偶聯(lián)受體 催化性受體 （ 1） 通道性受體 通道性受體是細胞膜上的跨膜蛋白質(zhì)，受體本身構(gòu)成離子通道，能識別配體并與其特異性結(jié)合。當受體與配體結(jié)合后，分子構(gòu)象改變，使其離子通道打開，選擇性地促進細胞內(nèi)外離子快速流動，產(chǎn)生極化或去極化作用。在幾個毫秒內(nèi)引起膜電位變化，從而傳遞信息，產(chǎn)生生物效應。 （ 2） G蛋白偶聯(lián)受體 這類受體的共同作用模式為：受體與配體結(jié)合后，導致受體變構(gòu)，之后受體在胞漿側(cè)與 G蛋白結(jié)合，后者再激活或抑制質(zhì)膜上一定的酶。改變了活性的酶可催化（或抑制）胞內(nèi)信使分子的產(chǎn)生或減少，引發(fā)特定的生物學效應。 （ 3） 催化性受體 受體本身就具有酶的活性，這類受體在結(jié)構(gòu)上分為三個區(qū)域：①位于質(zhì)膜外的配體結(jié)合區(qū)域；②跨膜區(qū)域；③處于胞漿側(cè)的催化區(qū)域，具有酶的活性。當配體與受體結(jié)合時，可激活受體胞內(nèi)區(qū)的酶活性，進而影響細胞內(nèi)信息傳遞體系，產(chǎn)生生物效應。 （ 4） 胞內(nèi)受體 這類受體位于可溶性胞漿或細胞核內(nèi)，脂溶性配體分子透過質(zhì)膜進入胞內(nèi)，與胞漿或核內(nèi)受體特異結(jié)合，調(diào)節(jié)某一特異基因的轉(zhuǎn)錄、表達，從而調(diào)節(jié)靶細胞的代謝。 二、化學信使 ? 化學信使主要有神經(jīng)遞質(zhì)和激素 ? 化學信使與受體的結(jié)合啟動很多的生理活動，在此過程中，化學信使可以不進入細胞。 （ 1）神經(jīng)遞質(zhì) ? 神經(jīng)遞質(zhì)是由神經(jīng)末梢釋放的一些化學物質(zhì)，用于神經(jīng)系統(tǒng)向細胞傳遞信息，通常是一些小分子化合物，如乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺和5－羥基色胺等。 M e O N M e 3OO HN H 2H OH ON H 2H OH O NHN H 2H O乙 酰 膽 堿 去 甲 腎 上 腺 素 多 巴 胺 5 － 羥 基 色 胺（ 2）激 素 ? 激素由特別的腺體或細胞分泌，隨血液流遍全身并激活所有能識別它們的受體。 如：皮質(zhì)激素、性激素、生長激素、胰島素等。 三、作用于受體的藥物 藥物 受體拮抗劑 受體激動劑 直接作用激動劑 間接作用激動劑 直接作用拮抗劑 間接作用拮抗劑 ? 藥物能與受體直接結(jié)合，激動受體而產(chǎn)生效應的藥物。其中有分為完全激動劑和部分激動劑。 （ 1）直接作用激動藥 （ 2）間接作用激動藥 通過多種間接的方式來增強內(nèi)源性配體的作用，通常這種藥通過增加內(nèi)源性配體的水平或延長內(nèi)源性配體的作用時間。 （ 3）直接作用拮抗藥 藥物能與受體結(jié)合，具有較強的親和力而無內(nèi)在活性，并可拮抗激動劑的藥物。
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