【正文】 奧扎格雷品種調(diào)研報(bào)告項(xiàng)目名稱(chēng)奧扎格雷通用名奧扎格雷英文通用名Ozagrel hydrochloride別名化學(xué)名E3 [4 (1H咪唑基1亞甲基)苯基〕2丙烯酸鈉英文化學(xué)名(E)3[4(1HImidazol1ylmehyl)phenyl]2Propenoic acidCAS No.82571537分子式C13H12N2O2原研廠Ono amp。 Kissei上市地點(diǎn)日本結(jié)構(gòu)式： 分子量：品 種 簡(jiǎn) 介奧扎格雷(Ozagrel)是世界上第一個(gè)上市的強(qiáng)力血栓素Az (TXAz)合成酶抑制劑，是日本Ono和Kissei藥品工業(yè)株式會(huì)社合作研究于1988年首次上市的抗血栓藥。奧扎格雷是抗血栓藥物中增幅最大的品種之一，在經(jīng)歷1999和200()年兩年的導(dǎo)入期后，2001和2002年的市場(chǎng)銷(xiāo)售額迅速飄升，躍至抗血栓類(lèi)藥物銷(xiāo)售總額的第4位，從而將會(huì)在抗血栓類(lèi)藥物中占有舉足輕重的地位。奧扎格雷鈉1987年在日本開(kāi)始應(yīng)用于臨床，最初商品名為格善寶(Xanbao)，其化學(xué)名為E3 [4 (1H咪唑基1亞甲基)苯基]2丙烯酸鈉。奧扎格雷鈉是一種新型抗血小板聚集藥，為血栓素A2(TXA2)合成酶抑制劑，能抑制生成，因而具有抗血小板聚集和擴(kuò)張血管的作用，適用于治療急性缺血性腦血管病。靜脈給藥能降低血漿TXB2水平，使6ketoPGF1a(前列腺素la)與TXB2的比值上升，對(duì)不同誘導(dǎo)劑所致血小板聚集均有抑制作用，對(duì)阻塞大腦中動(dòng)脈引起的腦梗死也有預(yù)防作用，常用于治療急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙l到。奧扎格雷的單鹽酸鹽用于支氣管哮喘及心絞痛的治療。目前普遍認(rèn)為體內(nèi)血栓調(diào)節(jié)機(jī)制是由前列腺素G2和前列腺素H2合成酶的作用下形成血栓素A2，從而促使血小板聚集而形成血栓；另一方面，PGG2和PGH2又在前列環(huán)素I2合成酶作用下可轉(zhuǎn)化成前列環(huán)素I2，從而抑制血栓，并促使血栓溶解。血小板聚集和凝塊形成主要取決于I2和PGI2水平之間的平衡，TXA2存在于血小板中，是一種血小板聚集誘導(dǎo)劑，PGI2主要存在血管內(nèi)皮中，是一種血小板聚集抑制劑。奧扎格雷(Ozagrel )能選擇性抑制TXA2合成酶，同時(shí)也能增強(qiáng)PGI2合成酶，能阻礙PGH2生成TXA2促使血小板所衍生的PGH:轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞用以合成PGI2，從而改善TXA2與PGI2的平衡異常，來(lái)抑制血小板的聚集并擴(kuò)張血管，達(dá)到消除血栓的作用。奧扎格雷的鈉鹽具有強(qiáng)大的抗血栓作用，主要適用于蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后的腦血管攣縮及并發(fā)腦缺血癥狀的改善。它可以降低腦梗死患者的纖維蛋白、凝血因子I，具有降低血液粘度的作用，并抑制血小板凝集。在花生油烯酸注入后引起腦杜塞模型試驗(yàn)中，服用后可抑制腦血栓的發(fā)生，使動(dòng)物死亡率降低，同時(shí)改善腦血栓急性期的運(yùn)動(dòng)障礙，又改善腦缺血急性期的循環(huán)障礙及改善腦缺血時(shí)能量代謝異常。用自身血注入蛛網(wǎng)膜下腔出血模型的試驗(yàn)表明，持續(xù)注入靜脈，具有抑制血中TXB:濃度及腦血管攣縮等作用。奧扎格雷的單鹽酸鹽用于支氣管哮喘及心絞痛的治療。支氣管哮喘患者口服給藥后，血漿中量趨于降低，改善對(duì)乙酞膽堿及白三烯D4的呼吸道過(guò)敏性。動(dòng)物模型口服或十二指腸內(nèi)給藥后，可抑制支氣管及肺泡中的TXA2的產(chǎn)生?？诜蚴改c內(nèi)給藥可抑制豚鼠因抗原PAF及FMCP吸入所致的呼吸道反應(yīng)性亢進(jìn)。動(dòng)物研究還顯示，奧扎格雷的單鹽酸鹽也可抑制抗原等誘發(fā)的呼吸道收縮。20世紀(jì)90年代中期，我國(guó)已開(kāi)發(fā)了奧扎格雷，使其成為心腦血管藥物市場(chǎng)上一顆璀璨的新星。目前，獲準(zhǔn)生產(chǎn)奧扎格雷的國(guó)內(nèi)廠家較多，其劑型主要有奧扎格雷原料藥、粉針制劑、注射液、葡萄糖注射液、氯化鈉注射液。節(jié)止2009年6月份，已發(fā)放215張生產(chǎn)批文，其中原料藥生產(chǎn)廠37個(gè)；粉針制劑生產(chǎn)批文145個(gè)；注射液生產(chǎn)批文17個(gè)；葡萄糖注射液生產(chǎn)批文5個(gè)；氯化鈉生產(chǎn)批文11個(gè)。2007年，%，近3年平均增長(zhǎng)率己達(dá)到46%。2008年，呈現(xiàn)出平穩(wěn)增長(zhǎng)趨勢(shì)。奧扎格雷銷(xiāo)售市場(chǎng)中，領(lǐng)先的生產(chǎn)廠商是遼寧省丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)、海南碧凱藥業(yè)、長(zhǎng)春精優(yōu)藥業(yè)、大連美羅藥業(yè)、沈陽(yáng)濟(jì)世制藥、山東羅欣藥業(yè)、長(zhǎng)春豪邦藥業(yè)和山東華魯制藥。市 場(chǎng) 評(píng) 估全球抗血栓藥物市場(chǎng)分析血栓病是由于血栓引起的血管腔狹窄與閉塞，使主要臟器發(fā)生缺血和梗塞而引發(fā)機(jī)能障礙的各種疾病。它屬于是心腦血管疾病，全球每年腦血栓、腦梗塞、心肌梗塞、冠心病、動(dòng)脈硬化等心腦血管疾病奪走1200萬(wàn)人的生命，接近世界總死亡人數(shù)的1/4，成為人類(lèi)健康的頭號(hào)大敵。中國(guó)每年死于心腦血管疾病的人數(shù)達(dá)到260萬(wàn)人以上，存活的患者75%致殘，其中40%以上重殘。市場(chǎng)上對(duì)預(yù)防和治療血栓性疾病藥物的需求量呈現(xiàn)出逐年增長(zhǎng)的勢(shì)頭。2005年，世界抗血栓藥物市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)133億美元，按目前的增長(zhǎng)幅度及部分原研藥專(zhuān)利期滿(mǎn)后的銷(xiāo)售測(cè)算，到2011年，市場(chǎng)規(guī)模有望超過(guò)200億美元?？焖僭鲩L(zhǎng)的動(dòng)力主要源于專(zhuān)利保護(hù)期內(nèi)的新藥。據(jù)IMS統(tǒng)計(jì)，%。列全球處方藥市場(chǎng)15大暢銷(xiāo)治療類(lèi)別的第十位。百時(shí)美施貴寶和賽諾菲安萬(wàn)特公司的氯吡格雷（Plavix）總銷(xiāo)售額近百億美元，是當(dāng)今抗血栓藥物市場(chǎng)的第一品牌?？寡ㄋ幬锸袌?chǎng)規(guī)模分析理論市場(chǎng)容量是根據(jù)流行病學(xué)的發(fā)病率和相關(guān)樣本的用藥水平按地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平分層計(jì)算的市場(chǎng)需求總額。中國(guó)腦血栓中風(fēng)的發(fā)病人群多達(dá)700萬(wàn)，其中100萬(wàn)人死亡，大部分幸存者留有后遺癥，需長(zhǎng)期住院或家庭照顧，按20%人就診率，人均用藥費(fèi)用5000 元/年計(jì)算，理論市場(chǎng)容量約為70 億元。血栓藥物市場(chǎng)銷(xiāo)售規(guī)模2003 年以來(lái)一直穩(wěn)步增長(zhǎng)，尤其是2006 年和2007年，市場(chǎng)增長(zhǎng)率都在25%以上。2009 ，%。目前，中國(guó)65 歲以上的老齡人口已超過(guò)1 億；2015年，老齡人口將達(dá)到2億；到2040年，將突破4億。而據(jù)統(tǒng)計(jì)，65歲以上人口心腦血管血栓的患病率在20%左右。整個(gè)社會(huì)對(duì)于抗血栓藥物的需求龐大，因此抗血栓藥物市場(chǎng)的強(qiáng)勁增長(zhǎng)勢(shì)頭將會(huì)保持相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間。20032009 年中國(guó)抗血栓藥物銷(xiāo)售規(guī)模與市場(chǎng)增長(zhǎng)率奧扎格雷鈉市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局中國(guó)抗血栓藥物商品名及價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)品種情況抗血栓藥用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療，且以預(yù)防為主。臨床主要用于急性心肌梗塞和中風(fēng)栓塞的治療及預(yù)防，可降低再梗塞率及死亡率；可用于防止心臟瓣膜置換術(shù)術(shù)后血栓形成、外周閉塞性血管疾病、間歇性跛行、不穩(wěn)定型心絞痛等的治療。目前增長(zhǎng)較快的適應(yīng)癥是整形外科手術(shù)（如膝、髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)和腹部手術(shù)）后深層靜脈血栓的預(yù)防?？寡ㄋ幏譃榭鼓?、抗血小板聚集藥和溶栓藥。 抗凝血藥抗凝血藥（anticoagulants）是一類(lèi)干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。、 香豆素類(lèi)香豆素類(lèi)是一類(lèi)含有4羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，口服參與體內(nèi)代謝才發(fā)揮抗凝作用，故稱(chēng)口服抗凝藥。這類(lèi)藥物的優(yōu)點(diǎn)為口服有效，作用維持時(shí)間長(zhǎng)；其不足為起效慢，故臨床上常先采用速效的肝素，然后再以本類(lèi)口服藥物維持治療。此類(lèi)中有雙香豆素（dicoumarol）、華法林（warfarin，芐丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）等。它們的藥理作用相同，是維生素K 拮抗劑。華法林于1982 年1 月通過(guò)美國(guó)FDA。、 肝素鈉肝素是含有長(zhǎng)短不一的酸性粘多糖，主要由硫酸D葡萄糖胺、硫酸L艾杜糖醛酸、硫酸D葡萄糖胺及D葡萄糖醛酸中兩種雙糖單位交替連接而成，含有大量硫酸基和羧基，帶大量陰電荷呈強(qiáng)酸性。藥用肝素是從豬小腸和牛肺中提取而得。肝素可干擾凝血因子，阻止血液凝固。普通肝素普通肝素是一分子量為5000～30000 的混合物。目前普通肝素已較少使用，抗凝血藥中主要為低分子量肝素。低分子量肝素低分子量肝素是由普通肝素（Mr 在5000－30000）解聚而產(chǎn)生，其Mr 均在4000－8000，歷其解聚的方法不同面Mr 不同。低分子量肝素與血漿蛋白的非特異結(jié)合率低，與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附力遠(yuǎn)較UFH 小，生物利用度高達(dá)98%以上，使得降低了出血的危險(xiǎn)性。低分子量肝素有較多廠家生產(chǎn)，也是主要的抗凝血藥。它的主要適應(yīng)癥是整形外科手術(shù)（如膝、髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)和腹部手術(shù)）后深層靜脈血栓的預(yù)防，并可預(yù)防不穩(wěn)定型心絞痛和非Q 波型心肌梗死發(fā)生的缺血性并發(fā)癥。、 新型凝血酶特異性抑制劑這類(lèi)藥物比肝素具有更好的抗凝和抗血栓形成活性，臨床上用于抗凝和抗血栓形成的聯(lián)合治療；用于防治某些常見(jiàn)的血栓性疾病，如急性冠狀動(dòng)脈綜合癥等的臨床研究正在獲得可喜進(jìn)展。阿加曲班；此藥為人工合成的精氨酸衍生物，是最先投入市場(chǎng)（1990 年）的直接凝血酶抑制劑。臨床顯示，此藥能有效對(duì)抗血栓，療效優(yōu)于肝素，對(duì)不穩(wěn)定心絞痛，亦有較好效果。最近，此藥又獲準(zhǔn)用于治療缺血性腦卒中，顯示了較好的臨床應(yīng)用前景。Efegatran、Inogatran 及Melagatran 和阿加曲班相似，也都是直接凝血酶抑制劑，目前均進(jìn)入Ⅱ期臨床研究。、 水蛭素及其類(lèi)似物水蛭素為一種天然65肽的直接凝血酶抑制劑，30 多年前從水蛭的唾液中提得，現(xiàn)主要依靠基因重組技術(shù)制備。歷經(jīng)多年研究，第一個(gè)重組水蛭素Ｄesirudin終于在1999 年獲準(zhǔn)上市，但適應(yīng)癥僅限于手術(shù)后深層靜脈血栓。緊隨著另一個(gè)重組水蛭素Lepirudin亦投入市場(chǎng)，適應(yīng)癥為肝素誘發(fā)的血小板減少癥。上述兩個(gè)產(chǎn)品試用于不穩(wěn)定心絞痛等新適應(yīng)癥仍在研究中。Lu57291為重組水蛭素突變體和二分子聚乙二醇（500）組成，旨在延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，目前此藥已進(jìn)入Ⅲ期臨床，試用于心肌梗塞、不穩(wěn)定心絞痛、冠脈搭橋手術(shù)和一般血栓病等。水蛭素類(lèi)似物（Hirulog）為合成的20 肽，作用和臨床療效與水蛭素相似，由于其分子比水蛭素65 肽小，故能更容易進(jìn)入凝血塊；此外，它與凝血酶的結(jié)合力小于水蛭素，故副作用小，用藥更安全。代號(hào)為“HERO”的大型臨床已證實(shí)，用于已接受鏈激酶治療的心肌梗塞病人，第一個(gè)獲準(zhǔn)的水蛭素類(lèi)似物Bivaliru