【正文】 第八章 雜環(huán)類藥物的分析 概 述 ? 定義： 雜環(huán)類藥物是指：碳環(huán)中夾雜有非碳原子的環(huán)狀有機化 合物，其中的非碳原子成為雜原子，一般為氧 、硫、氮 等。 ? 分類： 按其所含的雜原子種類與數(shù)目，環(huán)的元數(shù)與環(huán)數(shù)的不同 分為： 吡啶類、喹啉類、托烷類、酚噻嗪類和苯并二氮 卓類等。 而各大類又可根據(jù)環(huán)上取代基的類型、數(shù)目、 位置的不同衍生出眾多的 同系列藥物。 ? 共性 : (1)雜環(huán)類藥物是合成藥物中所占比例最多 的一大類藥物 . (2)多為五元環(huán)或六元環(huán) ,單環(huán)或并合環(huán) . (3)雜環(huán)結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定 ,不易開環(huán) ,其性質(zhì)受雜 原子種類 、 數(shù)目 、 位置影響 . (4)雜環(huán)上取代基性質(zhì)較活潑 ,常用于分析 . (5)含氮雜環(huán) ,其堿性的強弱往往用于分析 . 第一節(jié) 吡啶類藥物分析 一、結(jié)構(gòu)分析 ?1. 結(jié)構(gòu)：本類藥物均有吡啶環(huán) N? ????NC O N H N H 2NC O NC 2 H 5C 2 H 5吡啶 異煙肼 尼可剎米 ： （ 1） 堿性：吡啶環(huán)上氮原子具有叔胺性質(zhì) ， pKb=（ 水中 ） ， 可非水滴定； （ 2） 母核能與金屬鹽反應(yīng)生成有色沉淀 （ 3） 異煙肼：酰肼基有強還原性 ,且能與羰基縮合 ,氧化還原滴定； （ 4） 尼可剎米 :酰胺基堿性下可水解 ,放出 NH(C2H5)2↑，用于鑒別或凱氏定 N直接蒸餾測定 。 二 、 鑒別： （ 一 ） 吡啶環(huán)的開環(huán)反應(yīng) 適用于 ?,?’未取代 ， ?,γ烷基或羧基取代的 。 1. 戊烯二醛反應(yīng)（ k214。nig反應(yīng)） C O N H N H 2NK M n O 4或 Br 2C O O N aNC N B r溴化氰CNBrC O O HNC H O HC H OC O O HArArN NHCHCHC O O H2A r N H 2 與 2， 4二硝基氯苯反應(yīng)，加醇制氫氧化鉀紫紅色 C O N H N H2NN a O HC O O N aNNO2NO2ClNO2NO2C O O N aNC H O HNO2NO2C O O N aNN a O H紫紅色 （二）、酰肼基團的反應(yīng) C O N H N H 2NC O O HN4e+ N 2常用的氧化劑： I Br KBrO AgNO3 1 還原反應(yīng)： NC O N H N H 2+ A g N O 3 + H2 ONC O O A g+ N H 2 N H 2 + H N O 3N H 2 N H 2 + 4 A g N O 3 4 A g + N 2 + 4 H N O 3取本品約 10mg加水 2ml溶解加氨制硝酸銀試液 反應(yīng)現(xiàn)象：產(chǎn)生氣泡與黑色渾濁，并在試管壁上形成銀鏡 縮合反應(yīng)：與芳醛縮合形成腙 ， 如香草醛 、 水楊醛 、 二甲氨基苯甲醛 C O N H N H2N+ OHO C H 3C H ONC O N H NOHO C H 3CH黃色異煙腙 λmax=380nm，在 105℃ 干燥后，測定熔點， 228?231℃ 香草醛 (四 )形成沉淀的反應(yīng)（吡啶環(huán)） （ 1） 與金屬離子反應(yīng)生成有色沉淀 異煙肼 ,尼可剎米 +HgCl2 → 白色沉淀 ↓ 異煙肼 +CuSO4 → 紅棕色 ↓（ Cu2O） 尼可剎米 +CuSO4+硫氰酸鉀 → 草綠色絮狀沉淀 （五）分解產(chǎn)物的反應(yīng) ?? ??? 二乙胺尼可剎米 ΔNa OH1. 尼可剎米 ChP（ 2020） 【 鑒別 】 （ 1） 取本品 10 滴 ， 加氫氧化鈉試液 3 ml ，加熱 ， 即發(fā)生二乙胺的臭氣 ， 能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍色 。 （六）紫外與紅外吸收光譜特征 三、雜質(zhì)檢查 雜質(zhì)來源 原料引入 、 降解產(chǎn)生 （一）異煙肼中游離肼的檢查 1. 薄層色譜法（ TLC） （ 1） ChP（ 2020） 雜質(zhì)對照品法 取本品，加水制成每 1ml 中含 50mg的溶液，作為供試品溶液。另取硫酸肼加水制成每 1ml中含 （相當于游離肼 50181。g 的溶液，作為對照溶液。吸取供試品溶液 10181。l 與對照溶液 2181。l 分別點于同一硅膠薄層板（用羧甲基纖維素鈉溶液制備）上，以異丙醇－丙酮（ 3∶ 2）為展開劑，展開后，晾干，噴以乙醇制對二甲氨基苯甲醛試液， 15min后檢視， 在供試品主斑點前方與硫酸肼斑點相應(yīng)的位置上，不得顯黃色斑點。 %%1 0 0105021050 %1 0 03?????????供試品量允許雜質(zhì)存在的最大量L（ 2） BP（ 1998） 游離肼 雜質(zhì)對照品法 有關(guān)物質(zhì) 高低濃度對比法 2. 比濁法 JP（ 13） 檢查方法 靈敏度法 反應(yīng)原理 游離肼 +水楊醛 →水楊醛腙 ↓ 優(yōu)點： 不用對照品，價廉、簡單易行 缺點： 準確度差 （二）尼可剎米中有關(guān)物質(zhì)的檢查 ChP（ 2020） TLC 高低濃度對比法 配制兩種不同濃度的對照溶液 第二節(jié) 喹啉類藥物 共性：含有吡啶與苯環(huán)稠合而成的喹啉雜環(huán) 代表藥物：硫酸奎寧、硫酸奎尼丁 NNH 3 C OHHHC H = C H 2 , H 2 S O 4 , 2 H 2 OH OH O , H 2 S O 4 , 2 H 2 OC H = C H 2HHHH 3 C ONN2 2 硫酸奎寧 硫酸奎尼丁 NNNO OOHFH,HCl,H 2 O 鹽酸環(huán)丙沙星 ? 主要化學(xué)性質(zhì) ： 堿性：喹啉環(huán)上的氮原子具有堿性，可與強酸形成穩(wěn)定的鹽。 旋光性：硫酸奎寧為左旋體；硫酸奎尼丁為右旋體。 熒光特性 二、鑒別試驗 （一）綠奎寧反應(yīng) 6－羥基喹啉，經(jīng)氯水的氯化反應(yīng)，再以氨水處理，生成 綠色 的二醌基吲胺的銨鹽。 N N NNNHO HOCl 2Cl ClCl 2NH 3ONH 4OClNO （二）光譜特征 1. UV 。 2. 熒光光譜特征 硫酸奎寧和硫酸奎尼丁，在稀 H2SO4中均顯 藍色熒光，鹽酸環(huán)丙沙星則無熒光