【正文】 過程分子生物學(xué) 5 2 3 4 1 6 基因的表達(dá)與調(diào)控 細(xì)胞通訊的分子機(jī)制 免疫多樣性的分子識(shí)別 胚胎發(fā)育的基因表達(dá)譜 腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制 基因組學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué) 細(xì)胞通訊的分子機(jī)制 E B C D A F G 細(xì)胞通訊的基本概念 水溶性物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸 物理傳送 信號(hào)分子的跨膜傳遞 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 JAKSTAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 TNF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 TGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 H PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 I 細(xì)胞分裂素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 J 信使系統(tǒng)的偶聯(lián)與啟動(dòng) 2A 細(xì)胞通訊的基本概念 外界信號(hào)如何進(jìn)入細(xì)胞 ， 細(xì)胞又如何應(yīng)答 ， 這是分子生物學(xué)的一個(gè)基本命題 ， 正在受到越來越多的重視 。 1992年的諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)授予了蛋白質(zhì)可逆磷酸化的奠基人； 1994年則授予了 GTP結(jié)合蛋 白的發(fā)現(xiàn)者。 響應(yīng)環(huán)境并控制分子跨細(xì)胞質(zhì)膜進(jìn)出 ， 是所有細(xì)胞的重要特征這一過程依靠定位于細(xì)胞質(zhì)膜上的蛋白質(zhì) 。 細(xì)胞質(zhì)膜對(duì)水溶性的物質(zhì)是不容滲透的 ， 這些物質(zhì)包括離子 、 無機(jī)物 、 多肽等 。 為了進(jìn)入和影響細(xì)胞 ， 親水性的物質(zhì)或者通過胞飲的方式進(jìn)入細(xì)胞 ， 或者與 定位在細(xì)胞質(zhì)膜上的蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用。 2A 細(xì)胞通訊的基本概念 配體與受體、抗原與抗體，酶與底物是蛋白質(zhì)之間特異性結(jié)合的三大系統(tǒng)。 a 配體與受體 配體 （ Ligand） 通常是指細(xì)胞外物質(zhì)，不管是無機(jī)分子還是多肽，它們的共同特征是通過細(xì)胞質(zhì)膜上的蛋白組分傳遞信號(hào)，故亦稱為信號(hào)分子。 受體 （ Receptor）是指細(xì)胞質(zhì)膜上與配體特異性結(jié)合的靶蛋白分子，有些受體本身還具有酶的催化功能。 2A 細(xì)胞通訊的基本概念 物理擴(kuò)散 ：脂溶性信號(hào)分子（脂溶性激素如甾體激素），可通過簡(jiǎn)單的物理擴(kuò)散作用穿透質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并在細(xì)胞內(nèi)或核內(nèi)與其靶蛋白結(jié)合，發(fā)揮功能，無需細(xì)胞膜專一性受體。 b 信號(hào)分子傳遞的基本形式 物理傳送 ：水溶性信號(hào)分子，通過與細(xì)胞膜上的特異性受體系統(tǒng)結(jié)合，將之物理傳送至細(xì)胞內(nèi)。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) ：大部分的水溶性信號(hào)分子，與細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，并觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的一系列響應(yīng)過程。信號(hào)分子本身不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，但在其與受體結(jié)合過程中產(chǎn)生的信號(hào)已進(jìn)入胞內(nèi)，并得以倍增，同時(shí)產(chǎn)生出新的信號(hào)分子，后者稱為第二信使和第三信使。 2B 水 溶性物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸 物理傳送 小分子糖類物質(zhì)與細(xì)胞質(zhì)膜上的特異性受體結(jié)合，導(dǎo)致受體蛋白的構(gòu)象發(fā)生改變，變構(gòu)的受體蛋白將糖翻入細(xì)胞內(nèi)。然后，配體脫離后的受體又轉(zhuǎn)換成原來的構(gòu)象。這一過程屬于 主動(dòng)運(yùn)輸 ，需要消耗能量。 a 翻轉(zhuǎn)作用（糖） 水溶性分子的主動(dòng)運(yùn)輸 糖分子 糖分子 翻轉(zhuǎn)作用 細(xì)胞膜 細(xì)胞內(nèi) 細(xì)胞外 細(xì)胞膜 細(xì)胞內(nèi) 細(xì)胞外 2B 水 溶性物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸 物理傳送 當(dāng)配體與受體結(jié)合后，胞內(nèi)的 包含素 蛋白分子便結(jié)合在受體附近的胞膜內(nèi)側(cè)，胞膜在包含素的作用下形成微囊泡結(jié)構(gòu)，將配體受體復(fù)合物包裹起來并運(yùn)至靶部位膜（如核膜等）。 b 胞飲作用（受體介導(dǎo)的蛋白質(zhì)胞飲） 蛋白質(zhì)分子的胞飲過程 蛋白分子 胞飲作用 微囊泡 包含素 細(xì)胞膜 細(xì)胞膜 細(xì)胞膜 受體配體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞后的命運(yùn) 受體循環(huán)配體降解 配體從 微囊泡 中被釋放到 核內(nèi)體 ， 發(fā)揮功能后 ， 在 溶酶體 中被降解；受體則由微囊泡帶到胞膜上循環(huán)使用 。 一個(gè)受體循環(huán)大約需 120分鐘 ， 在細(xì)胞 20小時(shí)的生命周期中可重復(fù)循環(huán)上百次 。 這一途徑的經(jīng)典例子是 LDL受體 ， 其配體為 血漿低密度脂蛋白 （ LDL） ， 它攜帶膽固醇或膽固醇酯 。 膽固醇從 LDL上釋放出來供細(xì)胞使用 ， LDL則 被送到溶酶體中降解 ， 而 LDL受體則隨微囊泡重新回到 細(xì)胞膜上。 受體配體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞后的命運(yùn) 受體配體雙循環(huán) 鐵傳遞蛋白 受體是這一途徑的一個(gè)經(jīng)典案例 。 配體受體復(fù)合物進(jìn)入核內(nèi)體 ， 酸性環(huán)境使鐵傳遞蛋白釋放出鐵離子 ， 這時(shí)配體仍與受體結(jié)合在一起 ， 并雙雙隨微囊泡傳至胞膜上重復(fù)使用 。 配體一旦回到膜上 ， 遇到胞外的中性環(huán)境 ， 便從受體上釋放下來 ， 重新進(jìn)入循環(huán) ， 周期為 1520分鐘 ， 而受體的半衰期則大于 30 小時(shí) 。 受體配體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞后的命運(yùn) 受體配體雙降解 這一途徑的案例是 表皮生長(zhǎng)因子 受體系統(tǒng) （ EGF） 。 表皮生長(zhǎng)因子系一小分子多肽 ， 它與受體復(fù)合物被運(yùn)至核內(nèi)體中 ， EGF發(fā)揮功能后 ， 與其受體 雙雙進(jìn)入溶酶體中被降解。 受體配體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞后的命運(yùn) 受體配體被轉(zhuǎn)移 受體與配體復(fù)合物被送至核內(nèi)體中 ， 配體釋放 ， 發(fā)揮功能后 ， 又與其受體重新形成復(fù)合物 （ 此時(shí)兩者的空間結(jié)構(gòu)已發(fā)生改變 ） ， 該復(fù)合物再被轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜的另一處 。 免疫球蛋白由受體橫跨上皮 胞細(xì)胞膜的傳遞即屬此例。 上述受體迅速循環(huán)機(jī)制一般只用于配體運(yùn)輸 ， 而不發(fā)生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用 。 用于信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的受體一般被降解。 2B 水 溶性物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸 物理傳送 受體直接構(gòu)成離子通道 c 通道作用（離子通道） 受體直接構(gòu)成離子通道，而配體則控制離子通道的孔徑及選擇性。 受體直接構(gòu)成離子通道 鈉離子通道 乙酰膽堿 是一種神經(jīng)信號(hào)分子 ， 它參與肌肉延伸收縮的調(diào)節(jié)作用 。 乙酰膽堿受體 由五個(gè)亞基組成 ， 形成配體控制的 Na+通道 。 乙酰膽堿與 受體結(jié)合后 ， 受體 a亞基 構(gòu)象改變 ， Na+迅速流入細(xì)胞內(nèi) ， 導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外電壓降減小在數(shù)微秒的時(shí)間內(nèi) ， 肌肉細(xì)胞便會(huì)響應(yīng)神經(jīng)細(xì)胞的電壓降脈沖 ， 發(fā)生收縮運(yùn)動(dòng) 。 乙酰 膽堿不存在時(shí) ， 通道關(guān)閉 。 每個(gè)亞基 跨膜四次跨膜區(qū)內(nèi)氨基酸的性質(zhì)決定了通道的孔徑及離子選擇性 。 受體直接構(gòu)成離子通道 冷熱離子通道 冷熱離子通道能在 低溫 或 薄荷醇 等外界物理或化學(xué)因素的刺激下打開 。 該離子通道響應(yīng) 15℃ 25℃的溫度范圍 ， 允許 Na+和 Ca2+離子進(jìn)入傳感神經(jīng)元細(xì)胞并使之去極性化 。 口腔內(nèi)的這種傳感神經(jīng)元將信號(hào)傳遞至大腦的 三叉神經(jīng)中樞 （ TG） ； 皮膚上的這種傳感神經(jīng)元?jiǎng)t將信號(hào)傳遞至脊錐索的 脊根神經(jīng) 中樞 （ DRG）。 此外 ， 最近還鑒定出三種熱傳感器：第一種稱為 TRPV1型胡椒粉 （ 辣椒素 ） 熱傳感器 ， 其敏感溫度為 43℃ 以上；第二種稱為 TRPV2型熱傳感器 ， 其敏感溫度為 52℃ 以上；第三種稱為 TRPV3型溫?zé)醾鞲衅?， 其敏感溫度范圍在 25℃ 43℃ 之間 。 受體直接構(gòu)成離子通道 冷熱離子通道 上述的冷熱離子通道屬于 瞬時(shí)受體潛在型TRP超家族 ， 該家族的第一個(gè)成員是在果蠅光子受體細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的 。 哺乳動(dòng)物 TRP離子通道家族各成員之間的序列同源性甚低 。 它們可分成三大類： 1 短通道 TRPC； 2 osm9樣通道 TRPV； 3 長(zhǎng)通道 TRPM。 所有 TRPC 和滲透壓變化；在人類等高等哺乳動(dòng)物中， TRPM通道負(fù)責(zé)感應(yīng)味道，如甜苦等。 N C TRP結(jié)構(gòu)域 TRP盒 錨蛋白重復(fù)序列 TRPC N C TRPV N C TRPM 成員的 C端均含有一個(gè) TRP盒 （ GluTrpLysPheAlaArg） 和一個(gè)由 25個(gè)氨基酸組成的功能未知的 TRP結(jié)構(gòu)域 ， 但其它 TRP通道 成員一般沒有類似結(jié)構(gòu) 。 TRPC通道和TRPV通道的 N端胞質(zhì)功能域中含有 錨蛋白重復(fù)序列 ， 而 TRPC通道和 TRPM通道的 C端含有 Pro豐富區(qū) 。 在果蠅中 ， TRPC型通道負(fù)責(zé)視覺 ， TRPV通道負(fù)責(zé)感應(yīng)溫度 Pro豐富區(qū) 受體通過信號(hào)傳遞控制離子通道 受體通過與 GTP結(jié)合蛋白 偶聯(lián) ， 驅(qū)動(dòng)離子通道開關(guān) 。 此類受體具有典型的 七跨膜結(jié)構(gòu) 7TM，不論其配體性質(zhì)如何 。當(dāng)配體 （ 如激素 ） 與受體結(jié)合后 ， 由于其構(gòu)象改變 ， 激活 GTP結(jié)合蛋白的 核苷酸交換 反應(yīng) ，GDP→ GTP。 結(jié)合 GTP的 a亞基 便與核苷酸環(huán)化酶結(jié)合 ， 后者直接啟動(dòng) 離子通道的開關(guān)。 受體通過信號(hào)傳遞控制離子通道 視覺系統(tǒng)的信號(hào)傳遞機(jī)制 視網(wǎng)膜桿細(xì)胞中的 視紫紅質(zhì) 和視錐細(xì)胞中的 視蛋白 （ 顏色敏感 ） 都是光量子的受體 ， 實(shí)質(zhì)上真正吸收光量子的分子是 11順 視網(wǎng)膜素 ， 它與受體第七跨膜區(qū)的Lys共價(jià)結(jié)合 。 GTP結(jié)合蛋白 將受體和 磷酸二 酯酶 （ PDE） 偶聯(lián)在一起 ， PDE負(fù)責(zé)水解 cGMP， cGMP濃度下降導(dǎo)致離子通道關(guān)閉 。離子濃度的改變信號(hào)由視覺神經(jīng)傳至大腦 。 光子促使受體構(gòu)象發(fā)生變化 ， 激活 GTP結(jié)合型蛋白 ， 后者又激活 PDE。 一個(gè)光子可激活數(shù)百個(gè) G蛋白分子 ， 一個(gè) G蛋白分子又可 激活 PDE降解許多 cGMP分子，從而完成信號(hào)的放大。 受體通過信號(hào)傳遞控制離子通道 視覺系統(tǒng)的信號(hào)傳遞機(jī)制 在視蛋白中 ， 吸收光量子的分子也是11順 視網(wǎng)膜素 ，但其共價(jià)結(jié)合區(qū)域內(nèi)的氨基酸序列不同 ， 導(dǎo)致每種視蛋白分子只有唯一的最大光吸收值 。 一個(gè)視錐細(xì)胞只表達(dá) 單一的視蛋白 ， 因此一個(gè)視錐細(xì)胞只能對(duì)一種波長(zhǎng)的光敏感 ， 這便是 顏色敏感的分子機(jī)制。 受體通過信號(hào)傳遞控制離子通道 嗅覺系統(tǒng)的信號(hào)傳遞機(jī)制 氣味分子與相應(yīng)的受體結(jié)合 ， 導(dǎo)致其構(gòu)象發(fā)生改變 ， 激活 GTP結(jié)合蛋白 ， 后者激活 腺苷酸環(huán)化酶AC， 由 ATP合成 cAMP。 后者與離子通道結(jié)合并開啟之 ， Na＋進(jìn)入細(xì)胞 ， K＋流出細(xì)胞 。 電位 差傳至大腦。 受體通過信號(hào)傳遞控制離子通道 嗅覺系統(tǒng)的信號(hào)傳遞機(jī)制 2022年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授于了美國(guó)科學(xué)家阿克塞爾和巴克 。 諾貝爾基金會(huì)為此發(fā)表的聲明說： “ 嗅覺一直是人類感覺中最神秘的一種 。 我們過去無法理解人類辨認(rèn)和記憶大約 一萬種不同氣味的基本原理 。 而阿克塞爾和巴克卻幫我們解答了這個(gè)問題 ， 他們通過一系列具有開拓性的研究詳細(xì)闡明了我們嗅覺系統(tǒng)的工作機(jī)制 。 ” 1000個(gè)氣味受體 蛋白的編碼基因。研究表明，每個(gè)嗅覺神經(jīng)細(xì)胞只表 截止到目前為止 ， 阿克塞爾和巴克領(lǐng)導(dǎo)的研究小組共發(fā)現(xiàn)了大約 達(dá)一種氣味受體蛋白，那么如何感應(yīng)上萬種不同的氣味呢？ 2C 信號(hào)分子的跨膜傳遞 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 許多水溶性信號(hào)分子本身不能直接進(jìn)入細(xì)胞 ， 但它們能與相應(yīng)的膜蛋白受體特異性結(jié)合 ， 進(jìn)而在細(xì)胞質(zhì)中引起一系列以 磷酸化 反應(yīng)為主的 級(jí)聯(lián)響應(yīng) ， 最終將信號(hào)傳遞到細(xì)胞核內(nèi) 。 這一過程稱為 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) ；信號(hào)傳遞的 路線稱為 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 。 2C 信號(hào)分子的跨膜傳遞 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的第一站是細(xì)胞外的信號(hào)分子 （ 即配體 ） 特異性地識(shí)別細(xì)胞膜上的受體蛋白 ， 并與之結(jié)合；一旦結(jié)合了信號(hào)分子 ， 受體空間構(gòu)象就會(huì)發(fā)生變化 。 這 個(gè)過程稱為第一次 應(yīng)答 ，共有三種表現(xiàn)形式。 a 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的第一次應(yīng)答反應(yīng) 激活受體自身含有的蛋白激酶活性 這類受體的特征是：跨膜一次 ， 由胞外區(qū) 、 跨膜區(qū) 、 胞內(nèi)區(qū)三部分組成 。 胞外區(qū)是配體的結(jié)合位點(diǎn)； 胞內(nèi)區(qū) 是受體自身的 酪氨酸蛋白激酶 活性區(qū) ， 也稱為受體的 順式