藥物化學(xué)課件第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物(已修改)
2025-01-20 12:17 本頁面
【正文】 第一節(jié) 擬膽堿藥 ? 乙酰膽堿 ：是軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)。 ( C H 3 ) 3 N C H 2 C H 2 O C C H 3O+乙酰膽堿的生物合成 H OC O O HN H 2絲 氨 酸 脫 羧 酶H ON H 2膽 堿 N甲 基 轉(zhuǎn) 移 酶H ON +膽 堿 乙 酰 基 轉(zhuǎn) 移 酶ONO擬膽堿藥 是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。 按作用機(jī)制不同分為： ? 膽堿受體激動劑 ? 乙酰膽堿酯酶抑制劑 膽堿受體激動劑 ? M膽堿受體 ：主要分布在節(jié)后副交感神經(jīng) 支配的外周效應(yīng)器組織處。（該受體對毒蕈堿比較敏感） ? N膽堿受體 ：主要分布在骨骼肌細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。（該受體對尼古丁比較敏感） ? 乙酰膽堿對兩者都有激動作用 OONNC H 3C 2 H 5毛 果 蕓 香 堿NOC H 2 C C C H 2 N毒 蕈 堿常見的膽堿受體激動劑 C H 3 C O C H C H 2 N （ C H 3 ） 3C H 3O+. C l 氯 醋 甲 膽 堿H 2 N C O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 3O. C l +卡 巴 膽 堿H 2 N C O C H C H 2 N ( C H 3 ) 3OC H 3. C l +氯 貝 丁 酯由乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造得到 ONO+構(gòu)效關(guān)系 ? 乙?；靡一虮交〈钚韵陆怠? ? 季銨基部分的 N原子是活性必須的，被其他原子取代后活性下降 ? 酯與季銨之間以兩個碳原子的長度為最佳 ? 乙基鏈上的 H若要取代可用甲基，延長作用時間，且 N樣作用大于 M樣作用。 ? 季銨基上的 3個甲基若用較大的烴基取代使激動活性降低，有時甚至轉(zhuǎn)為拮抗作用 ONO+? 結(jié)構(gòu)中帶正電荷的基團(tuán)是活性所必須的，可以是三甲基季銨結(jié)構(gòu)，也可通過叔胺結(jié)構(gòu)質(zhì)子化得到 ? 一般在季銨氮原子與末端 H之間為 5個原子的鏈（ CCOCCN）（五原子規(guī)則） 乙酰膽堿酯酶抑制劑 ? 酶與乙酰膽堿的結(jié)合通過三種鍵： 離子鍵 氫鍵 共價鍵 水解機(jī)理 A c h E S e r O H + C H 3 C O O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 3+ ( H 3 C CO HO S e r A c h EO C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 3+)C H 3 C OOS e r A c h E + H O C H2 C H 2 N ( C H 3 ) 3+A c h E S e r O H + C H3 C O O H? 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 ? 不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 C H 3 N H C OON NC H 3C H 3 C H 3毒 扁 豆 堿由毒扁豆堿結(jié)構(gòu)改造得到 ONON+ . B r溴 新 斯 的 明機(jī)理 ONON++ A c h E _ S e r _ O HNOO S e r A c h EH 2 OA c h E S e r O H+NOO H不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 C H 3 OPC H 3 OROR = C H C C l3O HO C H C C l 2S C H 2 C O N H C H 3敵 百 蟲敵 敵 畏樂 果抗膽堿藥 ? 生物堿類 M膽堿受體拮抗劑 ? 合成 M膽堿受體拮抗劑 ? N膽堿受體拮抗劑 生物堿類 M膽堿受體拮抗劑 NC H3O O C C HC6H5C H2O H12345678阿 托 品阿托品類似物 ONC H 3O O C C HC 6 H 5C H 2 O H1 2345678東 莨 菪 堿H ONC H 3O O C C HC 6 H 5C H 2 O H12345678山 莨 菪 堿NC H 3C H 3O O C C HC 6 H 5C H 2 O H1 2345678溴 甲 阿 托 品. B rONC H 3C 4 H 9O O C C HC 6 H 5C H 2 O H12345678丁 溴 莨 菪 堿ONC H3O O C C HC6H5C H2O H12345678C2H9氧 托 溴 銨結(jié)論 ? 區(qū)別： 7位氧橋； 6OH的有無 ? 1）氧橋使親酯性增大，中樞作用增強(qiáng) ? 2） 6OH使親酯性降低，中樞作用減弱 ? 故中樞作用：東莨菪堿 阿托品 山莨菪堿 莨菪酸的特異反應(yīng) H OOO HH N O 3H OOO HO 2 NN O 2N O 2K O HC 2 H 5 O HNK ON O 2O 2 NH OOO HOV i t a l i反 應(yīng)全合成 M膽堿受體拮抗劑 ? 氨基醇酯類 ? 氨基酰胺類 ? 氨基醇類 ? 氨基醚類 鑒別： OOON+. B r溴 丙 氨 太 林OOON+. B r1 ) N a O H2 ) H C lOC O O HH 2 S O 4亮 黃構(gòu)效關(guān)系 CR 1R 2R 3X ( C ) n NR 4R 5+? 1） R R2為碳環(huán)或雜環(huán)，兩者不同時活性比相同時好，也可稠合成三元環(huán)
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