【正文】 第三章　外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章　外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物peripheral nervous system drugs人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物局部麻醉藥 local anesthetics 組胺 H1受體拮抗劑 histamine H1 receptor antagonists 腎上腺素受體激動劑 adrenergic receptor agonists抗膽堿藥 anticholinergic drugs擬膽堿藥 cholinergic drugs神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)外周神經(jīng)中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等中樞興奮藥：咖啡因等傳入神經(jīng)：局部麻醉藥傳出神經(jīng)：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥概 述傳出神經(jīng)運(yùn)動神經(jīng) — 骨骼肌植物神經(jīng) — 心肌、血管平滑肌、腺體傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)l去甲腎上腺素 (NA)l乙酰膽堿 (Ach)遞質(zhì) (transmitter)：當(dāng)神經(jīng)沖動到達(dá)神經(jīng)末梢時，在突觸部位從末梢釋放出的化學(xué)傳遞物。遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動和信號，與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。 第一節(jié)第一節(jié) 擬膽堿藥擬膽堿藥 cholinergic drugs簡 介? 一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物? 按其作用環(huán)節(jié)和機(jī)制的不同，可分為：– 膽堿受體激動劑– 乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿的生物合成途徑一、 膽堿受體激動劑? M受體 ：位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上存在膽堿受體，對毒蕈堿（ muscarine）較為敏感。? N受體 ：位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上的膽堿受體，對煙堿（ nicotine）比較敏感。? 膽堿受體激動劑 ： M受體激動劑和 N受體激動劑? 臨床使用的是 M受體激動劑。– 膽堿酯類 ： 乙酰膽堿的合成類似物 ；– 生物堿類 ： 植物來源的生物堿及合成類似物。 毒蕈堿 muscarine 煙堿 nicotine1. 膽堿酯類 M受體激動劑名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 乙酰膽堿Acetylcholine —醋甲膽堿Methacholine 口腔黏膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑 卡巴膽堿Carbachol 青光眼；縮瞳 氯貝膽堿Bethanechol 腹氣脹；尿潴留 乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造 ? ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。? ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。? ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。 膽堿酯類 M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系 ? 選擇性作用于 M受體，口服有效，且 S構(gòu)型異構(gòu)體的活性大大高于 R構(gòu)型異構(gòu)體。? 對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對心血管系統(tǒng)的作用幾無影響。? 不易被膽堿酯酶水解，作用較乙酰膽堿長。? 臨床主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。代表藥物：氯貝膽堿 　2. 生物堿類 M受體激動劑名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 毒蕈堿Muscarine —毛果蕓香堿Pilocarpine 青光眼 檳 榔堿Arecoline驅(qū)絳 蟲 藥 ，瀉 藥代表藥物：毛果蕓香堿 ? 叔胺類化合物，但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。? 具有 M膽堿受體激動作用，對汗腺、唾液腺的作用強(qiáng)大，造成瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低。? 臨床用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液，用于治療原發(fā)性青光眼。毛果蕓香堿的穩(wěn)定性? 內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下可被水解開環(huán)，生成無藥理活性的毛果蕓香酸鈉鹽而溶解。? 在堿性條件下， C3位發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無活性的異毛果蕓香堿。毛果蕓香堿的衍生藥物前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性氨甲酸酯類似物 ：長效3. 選擇性 M受體亞型激動劑? 西維美林 Cevimeline （ M1/M3 ） 2023年上市，口腔干燥癥 ? 呫諾美林 Xanomeline （ M1 ） 阿爾茨海默病 二、乙酰膽堿酯酶抑制劑? 膽堿能神經(jīng)興奮時釋放進(jìn)入神經(jīng)突觸間隙的未結(jié)合于受體上的游離乙酰膽堿，會被 乙酰膽堿酯酶（ acetylcholinesterase， AChE）迅速催化水解，終結(jié)神經(jīng)沖動的傳遞。? 抑制 AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，從而延長并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用。? 不與膽堿受體直接相互作用，屬于間接擬膽堿藥。? 在臨床上主要用于治療重癥肌無力和青光眼。? 新近開發(fā)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物，則主要用于抗老年性癡呆。1. 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制 AChAChE可逆復(fù)合物 乙?；? 廣義堿催化乙?；傅乃? 游離酶 2. 乙酰膽堿的生物合成及降解 ? 在 AChE中，由 GluGisSer構(gòu)成的 AChE催化三聯(lián)體負(fù)責(zé)水解底物乙酰膽堿。? 首先三聯(lián)體之間的氫鍵作用使 Ser的羥基進(jìn)攻乙酰膽堿的羰基碳，形成過渡態(tài) A。此過渡態(tài)不穩(wěn)定，分解形成膽堿和乙?；?B。? AChE一旦處于?；癄顟B(tài)，就不能再與其他乙酰膽堿分子結(jié)合，因而是非活性的。? 乙?；?B可迅速經(jīng)水解重新產(chǎn)生原來的活性 AChE和乙酸。這最后一步稱為酶的復(fù)活，對開發(fā)抗膽堿酯酶藥具有重要意義。3. 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑? 生物堿類：毒扁豆堿 ? 季銨類： 溴新斯的明代表藥物：溴新斯的明? 可逆性膽堿酯酶抑制劑，臨床供口服；? 甲硫酸新斯的明供注射用；? 用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。? 大劑量時可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對抗。溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)溴新斯的明 與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程 ? 在體內(nèi)與 AChE結(jié)合后，形成二甲氨基甲?；?C。? 由于氮上孤電子對的參與，其水解釋出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要幾分鐘，而乙?；傅乃庵恍枰獛资撩?。? 因此導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，延長并增強(qiáng)了乙酰膽堿的作用，屬于 AChE可逆抑制劑。溴新斯的明的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)? 化學(xué)結(jié)構(gòu)由三部分組成– 季銨堿陽離子部分– 香環(huán)部分– 氨基甲酸酯部分? 陰離子部分可以是 Br或 CH3SO4溴新斯的明同型藥物溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide 地美溴銨 Demecarium Bromide 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿藥抗膽堿藥 anticholinergic drugs一、 M受體拮抗劑? 可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的 M受體，? 呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。? 臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。 ? 分類：– 天然茄科生物堿類及其半合成類似物 – 合成 M受體拮抗劑 1. 茄科生物堿類 M受體拮抗劑 阿托品Atropine 東莨菪堿Scopolamine 山莨菪堿Anisodamine 樟柳堿Anisodine 托品 Tropine的立體化學(xué)椅式構(gòu)象 船式構(gòu)象托烷（莨菪烷） Tropane有兩個手性碳原子 C1和 C5，但由于內(nèi)消旋而無旋光性。托品有 3個手性碳原子 C C3和 C5，由于內(nèi)消旋也無旋光性。 硫酸阿托品　 Atropine Sulphate ? 具有外周及中樞 M受體拮抗作用，但對 M1和 M2受體缺乏選擇性。? 解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、抗心律失常、抗休克，臨床用于治療各種內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、心動過緩及多種感染中毒性休克。? 眼科用于治療睫狀肌炎癥及散瞳 。? 還用于有機(jī)磷酸酯類中毒的解救。? 毒副作用 ： 中樞興奮性。托品酸的立體化學(xué)? 天然： S()托品酸? 托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生 消旋化， 故 Atropine為外消旋體。? 左旋體抗 M膽堿作用比消旋體強(qiáng) 2倍。? 左旋體的中樞興奮作用比右旋體 強(qiáng) 8~50倍，毒性更大。? 所以臨床用更安全、也更易制備的 外消旋體。 阿托品的半合成類似物 溴甲阿托品 異丙托溴銨atropine methobromide ipratropium bromide后馬托品homatropine季銨鹽不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，分別用于消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)短時作用藥，用于眼科散瞳茄科生物堿類中樞作用阿托品Atropine 東莨菪堿Scopolamine 山莨菪堿Anisodamine 樟柳堿Anisodine ? ??氧橋的存在使中樞抑制作用增強(qiáng) ， 而羥基使分子極性增強(qiáng)，中樞作用減弱。2. 合成 M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯 ?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷 M受體功能 合成 M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式阿托品合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系? R1和 R2部分為較大基團(tuán)，通過疏水性力或范德華力與 M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng) R1和 R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，兩個環(huán)不一樣時活性更好。 R1和 R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團(tuán)不能過大，如 R1和 R2為萘基時則無活性。格隆溴銨 奧芬溴銨合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系? R3可以是 H， OH， CH2OH或 CONH2。由于 R3為 OH或 CH2OH時，可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強(qiáng)，比 R3為 H時抗膽堿活性強(qiáng)，所以大多數(shù) M受體強(qiáng)效拮抗劑的 R3為 OH。 鹽酸苯海索 丙環(huán)定合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系? X是酯鍵 COO， 氨基醇酯類 X是 O， 氨基醚類 將 X去掉且 R3為 OH， 氨基醇類 將 X去掉且 R3為 H， R1為酚苯基 氨基酚類 X是酰胺或?qū)?X去掉且 R3為甲酰胺，氨基酰胺類 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系? 氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。 R R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。 N上取代基也可形成雜環(huán)。? 環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以 n=2為最好，碳鏈長度一般在 2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。代表藥物：溴丙胺太林　? 季銨化合物，不易透過血腦屏障 ，中樞副作用?。? 外周抗 M膽堿作用較強(qiáng)，神經(jīng)節(jié)阻斷作用弱。? 特點(diǎn)是對胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。 溴丙胺太林的合成M受體亞型選擇性拮抗劑 哌侖西平 Pirenzepine 替侖西平 Telenzepine M1， M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎 M受體亞型選擇性拮抗劑 奧騰折帕 otenzepad 喜巴辛 himbacine M2 ，竇性心動過緩，心傳導(dǎo)阻滯 M受體亞型選擇性拮抗劑 索利那新 solifenacin 達(dá)非那新 darifenacin M3 ， 治療 尿頻、尿失禁 咪達(dá)那新 imidafenacin二、 N受體拮抗劑N受體的結(jié)構(gòu)及功能：? 神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗 N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。 ? 神經(jīng)肌肉阻斷劑 ，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動終板膜上的 N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。神經(jīng)肌肉阻斷劑? 去極化型（ depolarizing）：肌松藥與 N2受體結(jié)合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。 ? 非去極化型 （ nondepolarizing）：肌松藥和乙酰膽堿競爭，與 N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與 N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥。可給予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。合成 N2膽堿受體拮抗劑? 四氫異喹啉類 N受體拮抗劑 – 苯磺阿曲庫銨 ? 甾類 N受體拮抗劑 – 泮庫溴銨 苯磺阿曲庫銨　 Atracurium Besylate ? 避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其他神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問題。? 非去極化型肌松作用強(qiáng)度高，起效快（ 1~2 min），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。阿曲庫銨的主要代謝方式