【正文】 新獸藥注冊 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立、 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制和藥敏試驗的規(guī)范性 張秀英 1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要性 2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的前提 3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 4 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的編寫和規(guī)范性 5 質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)起草說明編寫要求 ? 獸藥研究開發(fā)的重要內(nèi)容之一 化學(xué)藥品注冊分類及注冊資料要求第 12條： 提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是控制產(chǎn)品質(zhì)量的有效措施之一 好的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：能充分地反映產(chǎn)品的特性、工藝生產(chǎn)水平、 產(chǎn)品特點。 *直接體現(xiàn)申報企業(yè)的水平。 ? 復(fù)核 檢驗的依據(jù)。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要性 1. 了解研制獸藥的特性 ：原料藥的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)；制劑的劑型特點、成分控制等。 2. 考慮制備工藝對獸藥質(zhì)量的影響 ：如中間體、溶劑和輔料。 3. 結(jié)合獸藥的穩(wěn)定性考察結(jié)果 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的前提 方法學(xué)研究 選擇合適的測定方法 參照國內(nèi)外藥典同品種的方法； 目前藥品的測定技術(shù)，不落伍。 完全按照藥典附錄“獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則”進行方法學(xué)研究。 無菌、細菌內(nèi)毒素和微生物限度的驗證方法參照獸藥典附錄相應(yīng)測定方法項的要求。 《 獸用化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則 》 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的前提 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提 ? 整體性 ? 嚴謹性 ? 各項目、指標(biāo)即相互補充，又相對獨立； ? 每項檢驗僅規(guī)定一項方法為法定方法； ? 文字嚴謹 ? 科學(xué)性 ? 限度的合理性 ? 方法的可操作性 ? 簡潔性 檢驗方法易普及推廣 項目設(shè)定原則 ：既要設(shè)臵通用性項目，又要設(shè)臵針對性項目。 項目 原料 制劑 性狀 外觀、色澤等。 本身 理化特性 ： 溶解性、熔點、比旋度、吸收系數(shù)、相對密度、熔點、凝點等。 外觀、色澤等。 本身 理化特性 ：溶液劑 相對密度。 鑒別 （ 1） 有效成分 結(jié)構(gòu) 的 鑒定 ：化學(xué)反應(yīng)、 TLC、 UV、色譜、 IR。 （ 2） 鹽基鑒定 ：氯化物、硫酸鹽、氯化物等。 （ 1） 有效成分 結(jié)構(gòu) 的 鑒定 ：化學(xué)反應(yīng)、 TLC、 UV、色譜、 IR等 。 （ 2） 鹽基鑒定 ：氯化物、硫酸鹽、氯化物等。 檢查 酸堿度、溶液的澄清度與顏色、吸光度、組分 /異構(gòu)體、 有關(guān)物質(zhì)（高聚物）、晶型、含鹽量、殘留溶劑、水分 /干燥失重、熾灼殘渣、重金屬、砷鹽、特殊要求（不溶性微粒、細菌內(nèi)毒素 /熱原 、異常毒性、無菌等）等。 吸光度、有關(guān)物質(zhì)（高聚物）、水分/干燥失重、裝量 /重量 。 與 劑型 相關(guān)的檢查項目： 片劑 ：崩解時限、溶出度等。 注射劑 ： 可見異物 、不溶性微粒（靜脈）、細菌內(nèi)毒素 /熱原 、無菌等。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目 項目 原料 制劑 檢查 膠囊劑 ：崩解時限、溶出度等。 溶液劑、膏劑、糊劑 ：粒度、沉降體積比（混懸液）、乳化穩(wěn)定性（乳化外用液體制劑）、微生物限度。 可溶性粉 ：溶解性。 顆粒劑 ：溶化性。 栓劑 ：融變時限。 緩釋、控釋制劑 ：釋放度。 含量均勻度：主藥含量較低者。 含量測定 容量法、色譜法（ HPLC、GC、微生物檢定法 ） 容量法、色譜法（ HPLC、 GC、微生物檢定法 ） 項目設(shè)定：既要設(shè)臵通用性項目，又要設(shè)臵針對性項目。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目 限度確定 原則： ? 從藥物的安全性、有效性出發(fā)。 雜質(zhì)控制（結(jié)合藥理毒理試驗） 。 注射液的 pH值（如恩諾沙星注射液的 pH值： ~） 。 ? 藥典附錄的一般規(guī)定。 殘留溶劑的限度 規(guī)定。 ? 國內(nèi)外藥典對該藥的控制限度。 國外已有原料：鹽酸沃尼妙林的限度 。 限度的確定 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 ? 明確成鹽形式和比例： 亞甲基水楊酸桿菌肽 ? 確定水合物的結(jié)合形式 ：利用 TG、 DSC綜合判斷水分 ? 多晶型 /有效晶型的確定 ： ? 同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效。尤其是難溶性固體藥物。 ? 通過對美國藥典 (20 版 )片劑樣品統(tǒng)計，大約有 40％的藥物存在多晶型現(xiàn)象 。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 ? 在進行一般要求的各項測試基礎(chǔ)上，應(yīng)以適當(dāng)方法獲得藥物晶型數(shù)據(jù) I. 單晶 X衍射共認的最可靠的方法 II. 粉末 X衍射常用方法 III. 紅外吸收光譜 IV. 熔點 V. 熱分析 VI. 光學(xué)顯微鏡 ： 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 ? 通過試驗確認有效晶型 ? 確定合適的工藝保證原料和制劑產(chǎn)品中為有效晶形。 從而確定原料合成、提取和制劑生產(chǎn)過程中各生產(chǎn)工藝控制參數(shù)。 例： XXX企業(yè)的 “ 蒙脫石粉 ” 主要成分為雙四面體氧化硅單八面體氧化鋁組成的多層結(jié)構(gòu) 單斜晶系 粉末 X射線衍射圖譜 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 ? 藥品組成成分確定 活性組分的控制，如慶大霉素等多組分控制 例：維吉尼亞霉素組分控制 主要由 M和 S兩種成分組成， M作用于金黃色葡萄球菌 S作用于枯草桿菌 在一定比例下活性作用最強。 申報時要求增加：組分控制 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 ? 重視有關(guān)物質(zhì)的研究 ? 確定雜質(zhì)來源 ：生產(chǎn)引入的起始物料、中間產(chǎn)物、降解產(chǎn)物和發(fā)酵 /合成中產(chǎn)生的其他產(chǎn)物等 。 ? 結(jié)構(gòu)確定 《獸藥雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則》 規(guī)定 ： 對于表觀含量在 %及其以上的雜質(zhì)以及表觀含量在 %以下的具強烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，予以定性或確定其結(jié)構(gòu)。 ? 限度 制定應(yīng)有 依據(jù) 二類以下新藥可參考國際同類藥物限度標(biāo)準(zhǔn) ，原則上不得低 一類新藥或限度高于同類藥物，應(yīng)對雜質(zhì)進行 安全性 評價 。 ICH Threshholds for degradation products ? maximum Dailly Dose Reporting Thresholds 1g % 1g % ? maximum Dailly Dose Identification Thresholds 1mg % or 50ug TDI,which is lower 1mg~10mg % or 20ug TDI … 10mg~2g % or 2mg TDI … 2g % ? maximum Dailly Dose Qualification Thresholds 10mg % or 50ug TDI, which is lower 10mg~100mg %0r 200ug TDI … 100mg~2g %or3mg TDI … 2g % TDI: total Dailly Intake 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 ? 選擇適宜方法：靈敏、專一、簡便為原則 。 常用 HPLC法 ，其次 TLC、 GC、 容量分析法等。 ? 定量方法：已知雜質(zhì)對照品法 加校正因子的主成分自身對照法 不加校正因子的主成分自身對照法