【正文】 神經(jīng)遺傳與變性疾病 的規(guī)范化診治和研究進(jìn)展 商慧芳 四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 神經(jīng)遺傳與變性疾病的分類 ? Ⅰ 進(jìn)行性癡呆，其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)無(wú)或不顯著 ? Ⅱ 進(jìn)行性癡呆，伴其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) ? Ⅲ 以姿勢(shì)維持和運(yùn)動(dòng)障礙為主 ? Ⅳ 以進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)為主 ? Ⅴ 以緩慢進(jìn)展的肌肉無(wú)力和萎縮為主 ? Ⅵ 感覺(jué)和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)異常 ? Ⅶ 進(jìn)行性失明或眼肌麻痹，無(wú)其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) ? Ⅷ 以感音神經(jīng)性耳聾為主 Ⅰ 進(jìn)行性癡呆，其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)無(wú)或不顯著 ? A 彌漫性大腦萎縮 1. 阿爾茨海默病 2. 彌漫大腦皮質(zhì)萎縮 非阿爾茨海默型 3. 部分路易體癡呆 ? B 局限性大腦萎縮 1. Pick?。X葉硬化萎縮） 2. 額顳葉癡呆 Ⅱ 進(jìn)行性癡呆，伴其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) ? A 亨廷頓舞蹈病 ? B 路易體病 ? C 部分帕金森病 ? D 皮質(zhì)基底節(jié)變性 ? E 皮質(zhì) 紋狀體 脊髓變性（ Jakob）和癡呆 帕金森 肌萎縮側(cè)索硬化綜合征（ Guamanian及其他） ? F 大腦小腦變性 ? G 伴痙攣性截癱、肌萎縮或肌強(qiáng)直的家族型癡呆 ? H 葡聚糖體病 ? I 伴帕金森綜合征或肌萎縮側(cè)索硬化的額顳葉癡呆 ? J 原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ) Ⅲ 以姿勢(shì)維持和運(yùn)動(dòng)異常為主 ? A 帕金森病 ? B 黑質(zhì) 紋狀體變性伴或不伴 ShyDrager綜合征及橄欖 腦橋 小腦萎縮（多系統(tǒng)萎縮） ? C 進(jìn)行性核上性麻痹 ? D 扭轉(zhuǎn)痙攣 ? E HallervordenSpatz病 ? F 亨廷頓舞蹈病 ? G 其他遺傳性舞蹈病 ? H 皮質(zhì) 基底節(jié)變性 ? I 路易體病 Ⅳ 以進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)為主 ? A 脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（早發(fā)） Friedreich早發(fā)型共濟(jì)失調(diào)（伴性腺功能低下、反射保留、肌陣攣和其他） ? B 小腦皮質(zhì)共濟(jì)失調(diào) 1. 家族型單純小腦 橄欖萎縮 Holmes型 2. Marie、 Foix和 Alajouanine 小腦萎縮 晚發(fā)型 Ⅳ 以進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)為主 ? C 復(fù)雜小腦共濟(jì)失調(diào) （晚發(fā)型共濟(jì)失調(diào)伴腦干或其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)） 1. 橄欖 腦橋 小腦變性 （ DeJerineThomas型） （多 系統(tǒng)萎縮） （ Menzel型） 紅核變性（ Ramsay Hunt型） 4. MachadoJosephAzorean病 Ⅴ 以緩慢進(jìn)展的肌肉無(wú)力和萎縮為主 ? A 伴肌萎縮的運(yùn)動(dòng)障礙：運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病 ? B 不伴肌萎縮的痙攣性截癱 Ⅵ 感覺(jué)和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)異常 ? A 遺傳性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病 ——腓腸肌萎縮；間質(zhì)增生性多發(fā)性神經(jīng)?。黄渌?。 Ⅶ 進(jìn)行性失明或眼肌麻痹，無(wú)其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) ? A 視網(wǎng)膜色素變性 ? B 少年黃斑變性 ? C 線粒體病偶?xì)w入變性疾病 Ⅷ 以感音神經(jīng)性耳聾為主 ? A 單純感音神經(jīng)性耳聾 ? B 伴視網(wǎng)膜病變的遺傳性聽(tīng)力受損 ? C 伴神經(jīng)系統(tǒng)萎縮的遺傳性聽(tīng)力受損 阿爾茨海默病的診治、研究進(jìn)展 AD的病程通?？梢苑譃槿齻€(gè)階段： ?第一階段 (早期 )： 1～ 3年 以近記憶障礙、學(xué)習(xí)功能下降、視空間定向障礙和缺乏主動(dòng)性為主要表現(xiàn)。生活可以自理或部分自理。 ?第二階段 (中期 )： 2－ 10年 病程繼續(xù)發(fā)展，病人 智能和人格 改變?nèi)找婷黠@，出現(xiàn) 皮層受損 癥狀，如失語(yǔ)、失用和失認(rèn)，也可以出現(xiàn)幻覺(jué)和妄想。神經(jīng)系統(tǒng)有肌張力增高等錐體外系癥狀。生活部分或基本不能自理。 ?第三階段 (后期 )： 8－ 12年 呈 明顯的癡呆狀態(tài) ，生活完全不能自理。有明顯肌強(qiáng)直、震顫和強(qiáng)握、摸索和吸吮反射，大小便失禁，可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作 。 美國(guó)精神病學(xué)會(huì) 《 精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè) 》 (DSMⅣ R)診斷標(biāo)準(zhǔn) 認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面： （ 1） 記憶力障礙 （ 包括近和遠(yuǎn)記憶力障礙 ） 1） 近記憶障礙：表現(xiàn)為基礎(chǔ)記憶障礙 ， 通過(guò)數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)至少三位數(shù)字表現(xiàn)為輔助記憶障礙 ， 間隔 5分鐘后不能復(fù)述三個(gè)詞或三件物品名稱 2） 遠(yuǎn)記憶障礙：表現(xiàn)可以是不能回憶本人的經(jīng)歷或一些常識(shí) （ 2） 認(rèn)知功能損害 至少具備下列一項(xiàng) 1） 失語(yǔ)：除經(jīng)典的各類失語(yǔ)癥外 ， 還包括找詞困難 ， 表現(xiàn)為缺乏名詞和動(dòng)詞的空洞語(yǔ)言 ， 類比性命名困難表現(xiàn)在一分鐘內(nèi)能說(shuō)出動(dòng)物的名稱數(shù) ，癡呆病人常少于十個(gè) ， 且常有重復(fù) 2） 失用：包括觀念運(yùn)動(dòng)性失用及運(yùn)動(dòng)性失用 3） 失認(rèn)：包括視覺(jué)和觸覺(jué)性失認(rèn) 4） 抽象思維或判斷力損害：包括計(jì)劃 、 組織 、 程序及思維能力損害 上述兩類認(rèn)知功能障礙 （ 1和 2） 明顯干擾了其職業(yè)和社交活動(dòng) ， 或與個(gè)人以往相比明顯減退 不只是發(fā)生在譫妄病程之中 上述損害不能用其他的精神及情感性疾病來(lái)解釋 （ 如：抑郁癥 、 精神分裂癥等 ） 2022年最新修訂的 AD的 NINDSADRDA)標(biāo)準(zhǔn)： 很可能的 AD A＋ B、 C、 D或 E中至少一項(xiàng)： ? 核心癥狀： A. 早期、顯著的 情景記憶 障礙，包括以下特點(diǎn)：(1)逐漸出現(xiàn)的 進(jìn)行性的記憶功能下降，超過(guò) 6個(gè)月 ； (2)客觀檢查發(fā)現(xiàn)顯著的情景記憶損害， 主要為回憶障礙 ，在提示或再認(rèn)試驗(yàn)中不能顯著改善或恢復(fù)正常； (3)情景記憶障礙可在起病或病程中單獨(dú)出現(xiàn)，或與其它認(rèn)知改變一起出現(xiàn)。 ? 支持特征： B. 存在內(nèi)顳葉萎縮－ MRI定性或定量測(cè)量發(fā)現(xiàn)海馬結(jié)構(gòu)、內(nèi)嗅皮層、杏仁核體積縮小 (參考同年齡人群的常模 )。 C. 腦脊液 生物標(biāo)記 異常－ Aβ142降低、總 tau(ttau)或磷酸化 tau(ptau)增高，或三者同時(shí)存在。 D. PET的特殊表現(xiàn)： (1)雙側(cè)顳葉糖代謝減低； (2)其它有效的配體，如FDDNP預(yù)見(jiàn) AD病理的改變。 E. 直系親屬中有已證實(shí)的常染色體顯性遺傳突變導(dǎo)致的 AD。 診斷 8694%的 AD患者具有“進(jìn)行性遺忘” 核心癥狀 情景記憶障礙 主要表現(xiàn) Arch Neurol ,2022； Neurology, 2022； Brain, 2022 對(duì) AD表型認(rèn)識(shí)的提高 ? 情景記憶（ episodic memory） : 對(duì)個(gè)人親身經(jīng)歷的、發(fā)生在一定時(shí)間和地點(diǎn)的事件（情景）的記憶。屬于長(zhǎng)時(shí)記憶中外顯記憶的一種。 ? AD記憶受損順序：情景記憶 語(yǔ)義記憶 程序性記憶 情景記憶 情景記憶與內(nèi)顳葉 Neuron, 2022 – AD的情景記憶障礙與 內(nèi)顳葉 (MTL)的 NFT分布量以及 MRI顯示的海馬體積縮小程度成正比 (Arch Neurol, 2022) 內(nèi)顳葉的解剖結(jié)構(gòu)：內(nèi)嗅皮層 、 海馬結(jié)構(gòu) （ 海馬 +齒狀回 ） 、 海馬旁回 內(nèi)顳葉的功能：意識(shí)到曾經(jīng)發(fā)生的事情 該圖顯示正常對(duì)照、ＭＣＩ、ＡＤ患者的海馬，可以看出體積依次變小 正常對(duì)照、 MCI和 AD患者 MRI和PET葡萄糖代謝顯像比較 NEJM, 2022 內(nèi)顳葉萎縮 糖代謝減低 PET——葡萄糖代謝顯像 淀粉樣蛋白 PET檢查作為 AD的一種生物學(xué)標(biāo)記物 ShoghiJadid K, et al, Am J Geriatr Psychiatry 2022。 10: 2435 腦脊液的生物標(biāo)記物 敏感性 8594% 特異性 83100% 三者結(jié)合 標(biāo)記物 敏感性 特異性 Aβ 142 ↓ 86％ 90% 總 tau(ttau) ↑ 81% 90% 磷酸化 tau(ptau231或 ptau181) ↑ 80% 92% Lancet Neurol, 2022 ? 排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)病史：突然起??；早期出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn) 、 癲癇 、 行為異常等癥狀 (2)臨床特點(diǎn)： ? 局灶性神經(jīng)