【正文】 抗菌藥物的臨床應用進展 解放軍總醫(yī)院呼吸科 劉 又 寧 國內臨床各類抗菌藥物應用比例 抗菌藥物 比例 (%) ?內酰胺類 頭孢菌素類 青霉素類 喹諾酮類 氨基糖甙類 大環(huán)內脂類 其他 青 霉 素 類 天然青霉素 (如青霉素 G) 耐酶青霉素 (如甲氧苯青霉素 ) 廣譜青霉素 (如氨芐青霉素 ) 頭 孢 菌 素 類 第一代 (如頭孢唑林 ) 第二代 (如頭孢呋新 ) 第三代 (如頭孢哌酮 ) 第四代 (如頭孢匹羅 ) 非典型 ?內酰胺類 ?內酰胺酶抑制劑 (如舒巴坦 ) 單環(huán)類 (氨曲南 ) 頭霉素類 (如頭孢美唑 ) 碳青霉烯類 (如亞胺培南 ) 頭孢烯類 (如氟氧頭孢 ) ?內酰胺環(huán)結構圖 (1) ? N S COOH O RCONH 青霉素主核 6氨基青霉烷酸的基本結構 （ ?： ?內酰胺環(huán)） S COOH R1CONH O N R ? ?內酰胺酶作用點 ?內酰胺環(huán)結構圖 (2) 頭孢菌素主核 7氨基頭孢烷酸的基本結構 （ ?： ?內酰胺環(huán)） ?內酰胺抗生素對抗 ?內酰胺 酶的水解作用的途徑 提高 ?內酰胺抗生素對 ?內酰胺酶的穩(wěn)定性，使其不被破壞。 比如伊米培能等碳青霉烯類抗生素對 ?內酰胺酶高度穩(wěn)定，一般不被 ?內 酰胺酶水解，只有非常少見的金屬酶（見附表）才能水解掉碳青霉烯類抗 生素； 將一種 ?內酰胺抗生素與其他藥物或 ?內酰胺酶抑制劑組成合劑，用另一 種藥物（大多為 ? 內酰胺抗生素）或酶抑制劑來對抗、抑制 ?內酰胺酶， 保護原來的藥物不被破壞，仍然發(fā)揮抗菌作用。其中， ?內酰胺抗生素 與酶抑制劑組成的復合制劑在臨床上應用更為普遍。 三種酶抑制劑對不同類型 ?內酰胺酶抑制能力比較（ 2） ?內酰胺酶 （分子結構分型） IC50（ 181。M ） 克拉維酸 舒巴坦 他唑巴坦 A類 PC1（金黃色葡萄球菌） TEM1 TEM2 TEM6 TEM12 SHV1 SHV2 SHV5 B類 L1 C類 P99 BIL1 FOX1 D類 OXA1 400 100 360 100 17 400 18 100 400 100 注： 1. IC50為 50%酶活性被抑制時的 ?內酰胺酶抑制劑濃度 2. 數(shù)據(jù)摘自 :Bush K,et ,1995,39(6):12111233 目前臨床應用的各種 ?內酰胺抗生素 /酶抑制劑一覽 阿莫西林 /克拉維酸 替卡西林 /克拉維酸 氨卞西林 /舒巴坦 美洛西林 /舒巴坦 頭孢哌酮 /舒巴坦 派拉西林 /他唑巴坦 ?內酰胺抗生素與酶抑制劑的組合原則 應當強調指出的是，不是任意一種 ?內酰胺抗生素隨便與一種酶抑 制劑就能組成新藥。兩藥組合應符合以下原則 : 1. 配伍用后毒性不增加但有良好的協(xié)同殺菌作用 。 2. 兩藥的藥代動力學特征應非常相似，比如達峰時間、排泄途 徑以及在臟器中的濃度與分布等應盡量接近。否則就失去了 二藥伍用制成合劑的價值。 超廣譜 ?內酰胺酶 隨著第三代頭孢菌素在我國的廣泛應用，產(chǎn)超廣譜 ?內酰胺酶（ ESBLs）的 細菌越來越常見 大多數(shù)第三代頭孢菌素可被 ESBLs水解失去活性。我國不同地區(qū)、不同醫(yī)院 細菌產(chǎn)生 ESBLs的能力有所不同，以較常產(chǎn) ESBLs的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿 菌為例，其產(chǎn) ESBLs的比例在 13?50%或更高 一般第三代頭孢菌素應用得越早、越普遍的地區(qū)細菌產(chǎn)生 ESBLs的比例越高。 我國廣州、深圳等城市細菌產(chǎn)生 ESBLs的現(xiàn)象比較嚴懲第三代頭孢菌素耐藥 情況也很顯著。有的學者建議，醫(yī)院內細菌對第三代頭孢菌素的耐藥率一旦 超過 30%，就應當暫停其使用而策略性更換藥物。 各類抗生素對產(chǎn) ESBLs細菌的體抗菌外活性 (1) 抗生素 MICr MIC50 MIC90 敏感率 (%) 中介率 (%) 耐藥率 (%) (mg/L) (mg/L) (mg/L) 氨芐西林 64~64 64 64 0 0 100 阿莫西林 64~64 64 64 0 0 100 替卡西林 128~128 128 128 0 哌拉西林 32~128 128 128 0