藥物遺傳學ppt課件(2)(已修改)
2025-01-20 06:00 本頁面
【正文】 第十四章 藥物遺傳學 Chapter 14 Pharmacogeics 特應(yīng)性（ idiosyncracy） ： 不同的個體對某些藥物可能表現(xiàn)出不同的反應(yīng)，有的甚至出現(xiàn)嚴重的不良副作用，這種現(xiàn)象稱為個體對藥物的特應(yīng)性。 藥 物 遺 傳 學 ?環(huán)境： 攝入的食物，服用的其它藥物等。 ?遺傳： 1957年， Motulsky發(fā)現(xiàn)藥物特應(yīng)性與遺傳有關(guān) ——“ 個體對藥物的特應(yīng)性歸根結(jié)底是由基因引起的 ” 影響個體對藥物特應(yīng)性的因素： 1959年， Vogel正式提出 藥物遺傳學 的概念。 藥 物 遺 傳 學 ?藥物遺傳學（ pharmacogeics） :又稱藥理遺傳學，是藥理學與遺傳學相結(jié)合發(fā)展起來的邊緣學科。主要研究機體的 遺傳因素 對 藥物代謝和 藥物反應(yīng) 的影響，特別是遺傳因素引起的 異常藥物反應(yīng) 。 Contents 第一節(jié) 藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ) 第二節(jié) 環(huán)境因子反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ) 第三節(jié) 藥物基因組學 藥物的代謝過程： 藥物 膜蛋白 轉(zhuǎn)運 吸收 與 血清蛋白 結(jié)合運輸 分布 與靶細胞 （受體） 相互結(jié)合 生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒 ） 一系列 酶 促反應(yīng) 排泄 結(jié)構(gòu)基因 第一節(jié) 藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ) 第一節(jié) 藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ) 一、藥物代謝酶遺傳多態(tài)性與藥物代謝 （一）異煙肼代謝 （二）琥珀酰膽堿敏感性 二、藥物受體遺傳與藥物效應(yīng) （一）惡性高熱 三、 葡萄糖 ６ 磷酸脫氫酶缺乏癥 Description of the contents 一、藥物代謝酶遺傳多態(tài)性與藥物代謝 遺傳多態(tài)性（ geic polymorphism）： 正常群體中的同一個基因位點上具有多種等位基因。 參與藥物代謝和藥物效應(yīng)的相關(guān)蛋白普遍存在遺傳多態(tài)現(xiàn)象，由此導致藥物和機體相互作用出現(xiàn)多種表型。 案例 131 ?患者 1：張某，男， 28歲。臨床診斷為 雙肺浸潤型肺結(jié)核進展期 。強化期用 異煙肼 、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇，常規(guī)劑量 每日給藥 ；鞏固期用異煙肼、利福平，常規(guī)劑量 間日給藥 。在規(guī)律治療約 3周后方痰結(jié)核菌檢查轉(zhuǎn)為陰性 。治療 1月余后，出現(xiàn)右上腹不適、腹脹等 肝功能損害 表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為 70分鐘 。 ?患者 2：李某，男， 31歲。臨床診斷亦為 雙肺浸潤型肺結(jié)核進展期 。治療方案同上。治療 1周半后轉(zhuǎn)陰 。治療近 2個月時出現(xiàn)雙下肢遠端對稱性分布的深、淺感覺減退等 多發(fā)性神經(jīng)炎 表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為 200分鐘 。 案例 141 （一）異煙肼代謝 （一）異煙肼代謝 異煙肼 （ isoniazid， INH） 是異煙酸和肼的化合物 。 由腎排出 由腎排出 ? 快滅活者 （ rapid inactivator） ： 口服異煙肼后 ， 藥物可被較快滅活 ， 血漿半衰期為45～ 110分鐘 。 ? 慢滅活者（ slow inactivator）： 口服異煙肼后，藥物滅活緩慢，可在血中維持較長時間的高濃度水平，血漿半衰期為 2～ 。 人群中不同個體對異煙肼代謝的速度不同： NAT1： 870bp可讀框，編碼蛋白質(zhì)分子量為 33kD，負責某些芳基胺藥物的 N－乙?；? NAT2： 870bp可讀框，編碼蛋白質(zhì)分子量為 31kD，負責 異煙肼等藥物滅活，有 多態(tài)性 。 NAT2基因的錯義突變可使其基因產(chǎn)物 ——肝臟 N－乙?；D(zhuǎn)移酶不穩(wěn)定活性降低。 NATP: 假基因 NAT基因簇 N—乙?；D(zhuǎn)移酶 （ Nacetyltransferase, NAT） – NAT1 NAT2 NATP 野生型等位基因 （ R） ： NAT2*4 常見的慢型 NAT2突變等位基因 （ r）： N—乙酰基轉(zhuǎn)移酶 2 （ NAT2） 快滅活者 ： RR/Rr（酶活性正常） 慢滅活者： rr（酶活性降低） ?快滅活者： 由于其異煙肼血漿濃度較低，所以痰菌消失慢，且易出現(xiàn)耐異煙肼菌株。 ?慢滅活者： 療效好。 異煙肼乙?；瘻缁羁炻呐R床效應(yīng) 治療效應(yīng) N－乙酰基轉(zhuǎn)移酶 快滅活者 ——肝炎 異煙肼 乙?；悷熾? 肝臟中降解 異煙酸＋乙酰肼 肝內(nèi)形成?；瘎? 導致 肝組織壞死 異煙肼乙?；瘻缁羁炻呐R床效應(yīng) 不良反應(yīng) 慢滅活者 ——多發(fā)性神經(jīng)炎 異煙肼可與 VitB6發(fā)生化學反應(yīng)生
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