【正文】 重慶大學(xué)本科學(xué)生畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 抗糖尿病藥物的虛擬篩選模型設(shè)計(jì) 學(xué) 生：李文慧 學(xué) 號： 20217015 指導(dǎo)教師：陳剛 專 業(yè)：藥學(xué) 重慶大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院 二 O 一一 年六月 Graduation Design(Thesis) of Chongqing University Virtual Screening Model Design for Antidiabetic Drug Undergraduate: Li Wenhui Supervisor: Chen Gang Major: Pharmacy College of Chemistry and Chemical Engineering Chongqing University June 2021 重慶大學(xué)本科學(xué)生畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 中文摘要 I 摘 要 糖尿病 的 發(fā)病率高、病情復(fù)雜、病程長、難根治等特點(diǎn) 使其 成為與心腦血管、腫瘤相并列的嚴(yán)重危害人類健康的 3 大病種之一。 虛擬篩選已成為研發(fā)新藥中的一個重要組成部分。近年來以 PPARs 為靶標(biāo)的抗糖尿病藥物出現(xiàn)了 肝臟毒性、 水腫與心血管系統(tǒng)副作用 、腎臟毒性、體重增加等 毒副作用，這些藥物大部分是PPARs 的雙重激動劑或三重激動劑，并且對于 PPAR 三種亞型中的 δ 亞型的研發(fā)較少。 基于這些問題，本課題 研究者 通過 對已知藥物及活性化 合 物與 PPAR 靶標(biāo)的作用機(jī)理研究，運(yùn)用分子模擬軟件和分子對接軟件 GOLD，分別建立基于 PPARα、 δ、γ 的三個藥物虛擬篩選模型，對模型進(jìn)行驗(yàn)證，并選取文獻(xiàn)中一系列活性小分子與所建模型進(jìn)行對接，計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果對比分析 ， 改變計(jì)算條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析。 本課題 研究者 還研究 了 PPAR 激動劑 的 結(jié)合方式。 本課題中建立的 PPARα、 δ、 γ 虛擬篩選模型能較好的重現(xiàn)激動劑的結(jié)合構(gòu)象，選取的打分函數(shù) Goldscore 和 Chemscore 都對較高活性的小分子有活性富集的作用。課題通過研究 PPAR 激動劑 的 結(jié)合方式，得到了如下結(jié)論：在 PPAR 激動劑 的結(jié)合方式中氫鍵的形成起著重要的作用：與 PPARα結(jié)合時要獲得較高的激活活性，小分子的結(jié)構(gòu)中一端需具有能與蛋白質(zhì)殘基 SER280 的 OG 原子、 TYR314 的 OH原子、 TYR464 的 OH 原子、 HIS440 的 NE2 原子形成 OO 型氫鍵或 ON 型氫鍵的官能團(tuán)；與 PPARδ 結(jié)合是 時要獲得較高的激活活性，小分子的結(jié)構(gòu)中一端需具有能與蛋白質(zhì)殘基 HIS323 的 NE2 原子， TYR473 的 OH 原子， HIS449 的 NE2 原子， THR289 的 OG1 原子 形成 OO 型氫鍵或 ON 型氫鍵的官能團(tuán)；與 PPARγ 結(jié)合是時要獲得較高的激活活性，小分子的結(jié)構(gòu)中一端需具有能與蛋白質(zhì)殘基HIS449 的 NE2 原子， TYR473 的 OH 原子， HIS323 的 NE2 原子， SER289 的 OG原子 形成 OO 型氫鍵或 ON 型氫鍵的官能團(tuán)。 關(guān)鍵詞： 糖尿病，過氧化酶增殖體激活受體 ，虛擬篩選，分子對接 重慶大學(xué)本科學(xué)生畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） ABSTRACT II ABSTRACT Diabetes has bee one of three major diseases with its characteristics such as long and difficult to cure, high incidence, illness plicated. Virtual screening has bee one of the important during drug development. Antidiabetic drugs whose targets are PPARs have some side effects such as lier toxicity,kidney of these drugs are double agonists or triple agonists. The ramp。d of PPAR delta from the three PPAR subtypes is less than the others . Based on these problems, this topic researcher through the research of mechanism between active pounds and PPARs establish three virtual screening models who based on PPARα、 δ、 γ subtypes with using molecular simulation software and molecular docking software. And then tested these models. The researchers also researched the way of the bination between the agonists and PPARs. The three virtual screening models which have been established in this topic can recreate a good bination of agonists conformation. The scoring functions Chemscore and Goldscore play a role of active enrichment during molecular docking. The researchers have the following conclusions through researched the bination way of PPAR agonists .Hydrogen bondings play an important part in the bination between the agonists and PPARs. To obtain higher activity during docking to PPARα ,the end of agonists needs the functional groups which can form hydrogen bondings with the protein residues SER280,TYR314,TYR464,HIS440。 to obtain higher activity during docking to PPARδ ,the end of agonists needs the functional groups which can form hydrogen bondings with the protein residues HIS323,TYR473,HIS449,THR289 。 to obtain higher activity during docking to PPARγ ,the end of agonists needs the functional groups which can form hydrogen bondings with the protein residues HIS449,TYR473,HIS323,SER289. Key words ： Diabetes,Peroxisome Proliferatoractivated Receptor,Virtual screening， Molecular docking 重慶大學(xué)本科學(xué)生畢業(yè)設(shè)計(jì)（目錄） 目 錄 III 目 錄 摘 要 ........................................................................................................ I ABSTRACT .............................................................................................. II 目 錄 ................................................................................................... III 1 緒論 ..................................................................................................... 1 PPAR 的生理功能 .................................................................................................. 1 PPARα激動劑的生理功 能 ............................................................................ 1 PPARδ激動劑的生理功能 .............................................................................. 2 PPARγ激動劑的生理功能 ........................................................................... 2 以 PPARs 為靶點(diǎn)的抗糖尿病的藥物 ........................................................................ 2 以 PPARα為靶標(biāo)的抗糖尿病藥物 .................................................................. 2 以 PPARδ為靶標(biāo)的抗糖尿病藥物 .................................................................. 3 以 PPARγ為靶標(biāo)的抗糖尿病藥物 ................................................................... 3 PPARα/γ雙重激動劑 ...................................................................................... 5 虛擬篩選研發(fā)新藥的現(xiàn)狀 ........................................................................................ 6 2 實(shí)驗(yàn)方法和材料 .................................................................................. 7 實(shí)驗(yàn)意義和目的 ..................................................................................................... 7 實(shí)驗(yàn)儀器和材料 ...................................................................................................... 7 硬件 ............................................................................................................. 7 軟件 ............................................................................................................. 7 數(shù)據(jù)來源 ....................................................................................................... 8 實(shí)驗(yàn)方法 ..........................................................................