重要病毒跨種間感染與傳播致病的分子機(jī)制研究(已修改)
2024-09-25 16:13 本頁面
【正文】 項(xiàng)目名稱： 重要病毒跨種間感染與傳播致病的分子機(jī)制研究 首席科學(xué)家： 高福 中國科學(xué)院微生物研究所 起止年限： 至 依托部門： 中國科學(xué)院 二、預(yù)期目標(biāo) 總體目標(biāo) 本項(xiàng)目根據(jù) 國家新發(fā)人類傳染病 防治上的 戰(zhàn)略需求 ，聚焦國際上病毒病研究的 前沿 ，立足于我國重要病毒性傳染病 發(fā)生與 流行 的現(xiàn)狀 ，選擇 新型 冠狀病毒、 乙腦病毒、登革病毒、狂犬病毒 和 流感 病毒 等 對(duì)我國具有嚴(yán)重危害或潛在危害的代表性病毒為主要 研究對(duì)象，運(yùn)用病毒學(xué)、分子生物學(xué) 、細(xì)胞生物學(xué) 和結(jié)構(gòu)生物學(xué)等 現(xiàn)代生命科學(xué)技術(shù) 手段， 揭示重要病毒尤其是新型病毒在動(dòng)物宿主中的生態(tài)分布特征； 解析 病毒 基因 變異和進(jìn)化規(guī)律 ，闡明 病毒跨種間感染 與致病的 分子基礎(chǔ) ，在病毒跨種間傳播研究基礎(chǔ)理論方面有突破，進(jìn)一步推動(dòng)我國在該領(lǐng)域的研究達(dá)到國際先進(jìn)水平， 為我國新發(fā)傳染病的防治提供科學(xué)支撐 。通過該項(xiàng)目的實(shí)施，將不僅培養(yǎng)一批在病毒學(xué)研究領(lǐng)域國際創(chuàng)新型拔尖人才和學(xué)術(shù)骨干， 形成 具有國際競爭力的團(tuán)隊(duì)， 而且將建立分子病毒學(xué)、分子免疫學(xué)和病毒生態(tài)學(xué)研究等科研基地，為我國新發(fā)人傳染病的預(yù)防與控 制水平的持續(xù)提升奠定穩(wěn)固的科學(xué)基礎(chǔ)。 五年預(yù)期目標(biāo) １．建立 自 然貯存宿主 重要 病毒病原生態(tài)學(xué) 研究平臺(tái) 從野生動(dòng)物中分離 新型冠狀病毒、尼帕或類似副粘病毒 、漢坦病毒、流感病毒； 弄清楚 SARS 病毒直接動(dòng)物溯源和生態(tài)傳播鏈；闡明我國境內(nèi)蝙蝠體內(nèi)感染和攜帶的幾種已知人類重要病毒的種類、分布和 病毒在蝙蝠等重要貯存動(dòng)物貯存和傳播的分子機(jī)理 ，揭示乙腦病毒在不同動(dòng)物宿主之間的傳播機(jī)制與傳播關(guān)系； 明確高致病性禽流感病毒主要疫源地（青海湖流域、洞庭湖）生態(tài)的分布、儲(chǔ)存方式、生存及消長規(guī)律 ，以及 流感病毒在家禽和哺乳動(dòng)物的生態(tài)分布， 建立自然宿主動(dòng)物病毒資源庫。 ２．闡明重要 病毒分子變異 和 進(jìn)化 的 規(guī)律 以及生物學(xué)特性 通過對(duì) 新型冠狀病毒、乙腦病毒、 尼帕或類似副粘病毒 、 流感病毒等 進(jìn)行病毒的全基因組序列測定 ， 揭示 功能基因組的 遺傳 變異 特征；通過基因組信息學(xué) 特征 分析，揭示病毒基因組進(jìn)化規(guī)律。 確定登革病毒在蚊子細(xì)胞中復(fù)制所必須的 5’UTR和 3’UTR順勢作用元件，鑒定出在登革病毒復(fù)制過程中起重要作用的種屬特異順勢作用元件和細(xì)胞因子。 闡明重要病毒尤其是新型病毒的生物學(xué)特性，包括病毒的致病性、傳播性和感染性，揭示病毒基因變異對(duì)病毒致病性與傳播性的影響等， 奠定病毒種間傳播研究的分子基礎(chǔ)。 揭示 跨種間傳播中病毒 配體與受體的 作用 機(jī)制 用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)和反向遺傳操作 技術(shù)構(gòu)建系列假病毒及嵌合病毒 ， 結(jié)合蛋白質(zhì)生物大分子相互作用研究， 闡明 病毒 配體 與不同物種宿主細(xì) 胞 受體 的相互作用 機(jī)制 ，病毒侵入宿主細(xì)胞過程的囊膜蛋白－受體結(jié)合與融合機(jī)制 ； 揭示 部分新型冠狀病毒的受體 類型及性質(zhì)，奠定 型冠狀病毒跨物種感染 研究 的 基礎(chǔ) ；通過體外真核表達(dá)病毒識(shí)別宿主細(xì)胞受體蛋白，弄清基因重要結(jié)構(gòu)位點(diǎn)的改變，對(duì)其受體結(jié)合功能和侵入細(xì)胞功能的影響，以及與病毒高致病力的關(guān)系； 應(yīng)用細(xì)胞轉(zhuǎn)染等現(xiàn)代技術(shù)， 在不操作活病毒的基礎(chǔ)上，找尋黃病毒受體 。 解析重要病毒在不同宿主細(xì)胞中的復(fù)制機(jī)制 利用現(xiàn)代生命組學(xué)等技術(shù)解析新型 冠狀病毒 、乙型腦炎 病毒 等基因組復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、表達(dá)以及組裝的機(jī)理，弄清病毒蛋白在 不同宿主細(xì)胞復(fù)制過程中 的作用基礎(chǔ)；解析 病毒在不同宿主細(xì)胞復(fù)制過程中病毒及宿主細(xì)胞 MicroRNA表達(dá)譜改變，以及 MicroRNA 表達(dá)譜對(duì)不同病毒復(fù)制轉(zhuǎn)錄的影響與結(jié)構(gòu)基礎(chǔ) ，探討 病毒感染的種屬與組織嗜性及復(fù)制的共性與特性 ； 鑒定 出 和登革熱病毒 的蚊子細(xì)胞蛋白因子，確定它們?cè)诓《?RNA復(fù)制過程中的作用。 解析 流感病毒聚合酶基因突變 、插入、缺失等 對(duì)病毒 復(fù)制和致病性 的影響。 ５ 、 揭示宿主限制性因子在病毒跨 種 間 傳播中的作用 機(jī)制 篩選 鑒定出與流感病毒、 漢坦病毒 、狂犬病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒 蛋白互作的宿主 細(xì)胞 限制性因子 ；通過研究不同種屬的宿主限制性因子對(duì)病毒感染性的影響， 闡明宿主限制性因子在病毒感染、致病及跨種屬感染中的分子機(jī)制。 并通過 研究病毒蛋白與宿主細(xì)胞內(nèi)蛋白的相互作用， 篩選與病毒相關(guān)蛋白發(fā)生相互作用的細(xì)胞內(nèi)靶蛋白，探討相關(guān)新蛋白與靶蛋白之間的相互作用對(duì)病毒機(jī)能的影響，并為 將來研制小分子藥物奠定理論基礎(chǔ)。 建立新型病毒感染動(dòng)物模型 建立不同生 理和免疫狀態(tài) 下 流感病毒或新型冠狀病毒等 病毒 感染動(dòng)物模型 ，揭示實(shí)驗(yàn)動(dòng)物病毒感染、復(fù)制、傳播能力、機(jī)體免疫應(yīng)答水平變化、機(jī)體病變和進(jìn)程等 ，結(jié)合感染前生理和免疫狀態(tài)的本底情況， 揭示 免疫應(yīng)答水平的不同與病毒致病能力的關(guān)系， 解析 不同免疫狀態(tài)導(dǎo)致病毒不同致病能力的分子作用機(jī)制 。 建立人 MHC轉(zhuǎn)基因小鼠感染模型 ；揭示 CD8+T和 CD4+T淋巴細(xì)胞比例及分布規(guī)律、細(xì)胞因子釋放情況等免疫反應(yīng)變化規(guī)律， 闡明 MHC限制性在病毒跨種 間 傳播中的作用 ；建
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