張玉琥雜質(zhì)研究及案例分析(已修改)
2025-05-27 05:57 本頁(yè)面
【正文】 雜質(zhì)研究及案例分析 主講人：張玉琥 講習(xí)組成員：于紅 成海平 藥品審評(píng)中心 提綱 一、前言 二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路 三、案例分析 四、小結(jié) 一、前言 一、雜質(zhì)研究在藥品研發(fā)中的地位 二、存在的主要問(wèn)題和差距 雜質(zhì)研究的重要地位 雜質(zhì) — 任何影響藥物純度的物質(zhì) 包括有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑 本講主要討論有機(jī)雜質(zhì) 雜質(zhì)來(lái)源 — 工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等 工藝雜質(zhì)：工藝過(guò)程中引入的雜質(zhì)，包括起始原料及可能帶入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物等 降解產(chǎn)物：藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、開環(huán)、聚合等反應(yīng)產(chǎn)物，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān) 雜質(zhì)研究的重要地位 ★ 保證藥品安全有效是研發(fā)及評(píng)價(jià)所要遵循的基 本原則 ★雜質(zhì)研究是藥學(xué)研究（ CMC）的重要內(nèi)容，同 時(shí)也直接涉及到藥品的安全有效性 藥理活性或毒性雜質(zhì) — 安全性 普通雜質(zhì)，控制純度 — 有效性 存在的主要問(wèn)題和差距 ★ 雜質(zhì)譜未分析或分析不到位； ★雜質(zhì)分析檢查方法缺乏針對(duì)性； ★雜質(zhì)限度的確定依據(jù)不足； ★忽視雜質(zhì)研究與其它研究工作聯(lián)系； ★ …… 質(zhì)量研究主要問(wèn)題分析 源自過(guò)渡期集中審評(píng)品種（ 2021個(gè)） 有關(guān)物質(zhì)抗氧劑有機(jī)溶劑殘留含量測(cè)定其它二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路 ● 相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則 ●雜質(zhì)譜分析 ●研究建立檢查方法 ●進(jìn)行充分的方法驗(yàn)證 ●確定合理的雜質(zhì)限度 ●超過(guò)目標(biāo)限度時(shí)的考慮 ●仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn) ●雜質(zhì)研究與其它研究工作的關(guān)系 相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ANDAs： Impurities in Drug Substances， FDA ANDAs： Impurities in Drug Products， FDA Q2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation of Analytical Procedures： Methodology Q3A (R) Impurities in New Drug Substances Q3B (R) Impurities in New Drug Products 雜質(zhì)譜分析 ★ 可能的雜質(zhì) ★原料藥生產(chǎn)過(guò)程中可能引入的工藝雜質(zhì) ★原料藥貯存過(guò)程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 ★制劑生產(chǎn)、貯存過(guò)程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 雜質(zhì)譜分析 ★ 依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì) 起始原料及可能引入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物 例：鹽酸曲美他嗪中哌嗪 O M eM e OM e OC H O+NNO M eM e OM e ONN雜質(zhì)譜分析 ★ 基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物 例：羅庫(kù)溴銨中雜質(zhì) C NNOH OOO+ NH ONO HOO H +雜質(zhì)譜分析 ★ 通過(guò)強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)，分析研究降解產(chǎn)物 考察樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。 必要時(shí)，可根據(jù)情況進(jìn)行以上因素綜合存在時(shí)的強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)。 ★與理論分析結(jié)果進(jìn)行對(duì)比 雜質(zhì)譜分析 ★ 研發(fā)過(guò)程中檢測(cè)到的實(shí)際存在的雜質(zhì) 對(duì)超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)，分析研究其來(lái)源 工藝雜質(zhì)？ 降解產(chǎn)物？ 其它來(lái)源？ 雜質(zhì)譜分析 ★ 參考信息： 通過(guò)被仿藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（仿制藥） 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì) EP、 BP、 USP、 JP等標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì) 雜質(zhì)譜分析 ★ 參考信息： 通過(guò)被仿藥品實(shí)際測(cè)定結(jié)果獲取雜質(zhì)信息（仿制藥） 采用適當(dāng)?shù)臋z查方法（
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