【正文】 中國(guó)最大的管理資源中心 第 1 頁(yè) 共 24 頁(yè) 制劑藥學(xué)研究的技術(shù)要求 一、名稱及命名依據(jù) 申報(bào)制劑首先應(yīng)確定名稱，制劑的名稱包括中文名、漢語(yǔ)拼音、拉丁名。制劑的命名應(yīng)參照《補(bǔ)充規(guī)定》附件十和衛(wèi)生部下發(fā)的《中藥命名原則》。 二、制備工藝及其研究資料 新藥的研究在處方?jīng)Q定以后，首先要進(jìn)行與質(zhì)量研究相結(jié)合的制備工藝的研究，在得到穩(wěn)定的工藝以后，才能制備出質(zhì)量可靠、能充分發(fā)揮療效的樣品，以保證在新藥的藥理、毒理、臨床、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量穩(wěn)定性研究中獲得可靠的結(jié)果。工藝不合理，會(huì)影響新藥的療效，工藝不穩(wěn)定，會(huì)影響各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，工藝不成熟，會(huì)影響新藥的正式投產(chǎn) 。 例如有些工藝中采用了毒性大，易燃易爆成本高的有機(jī)溶劑提取或洗滌，無(wú)法進(jìn)行放大生產(chǎn)。 有些含有以揮發(fā)性有效成分為主的處方，采用水煎煮較長(zhǎng)時(shí)間的提取方法，使揮發(fā)性成分大量逸失，如桂皮醛、丹皮酚等，影響療效。 有些藥味中的主要有效成分遇熱不穩(wěn)定，卻采用長(zhǎng)時(shí)間加熱提取、濃縮、干燥、使有效成分遭到破壞，影響療效。 有些藥味的有效成分在醇中不溶，卻采用水煎酒沉的工藝，使有效成分在高濃度醇中被大量沉淀而損失，影響療效。 有些藥味中的有效成分在水中不易溶出，用一般的煎煮時(shí)間，提取不完全，有效成分仍大量存在于殘 渣中，影響療效。 因此工藝研究是新藥研究中十分重要的組成部份，它具有提高療效、穩(wěn)定質(zhì)量，便于生產(chǎn)的作用。 （一）工藝研究的要求 1．制劑研究目的 首先應(yīng)根據(jù)臨床對(duì)治療作用的需要選擇適宜的劑型，如要求奏效的快慢，作用時(shí)間的長(zhǎng)短、給藥的途徑，給藥的方式，作用的部位，全身或局部作用等。其次再進(jìn)一步考慮應(yīng)盡可能使制劑內(nèi)的有效部份含量高，生物利用度好、治療劑量小、質(zhì)量穩(wěn)定性好。質(zhì)量可控性強(qiáng)，安全度高及使用方便等。 2．工藝設(shè)計(jì)原則 按中醫(yī)藥理論和臨床時(shí)治療作用的要求，分析處方的內(nèi)容和復(fù)方由各藥味之間的關(guān)系 ，參考各藥味所含成分的理化性質(zhì)及藥理作用的研究結(jié)果，根據(jù)與治療作用相關(guān)的有效成分或有效部位的理化性質(zhì)，結(jié)合劑型制備上的 中國(guó)最大的管理資源中心 第 2 頁(yè) 共 24 頁(yè) 要求，進(jìn)行提取和制劑的工藝路線的設(shè)計(jì)和篩選。如某些具有活血化瘀功能的藥物，根據(jù)其理化性質(zhì)的研究結(jié)果，已知其活血化瘀的有效部位為水溶性，因此工藝設(shè)計(jì)可以其水溶性成分的提取為主。 又如某些具有健脾功能的藥物，根據(jù)其藥理作用的研究結(jié)果，其健脾作用與其增強(qiáng)動(dòng)物胃腸運(yùn)動(dòng)的功能相關(guān)，則即可利用其增強(qiáng)胃腸運(yùn)動(dòng)功能的藥理作用為指標(biāo)，作為篩選工藝路線的依據(jù)。 3．提職工藝 （ 1）提取 提取效果的好壞直 接關(guān)系到產(chǎn)品的質(zhì)量，影響提取效果的因素有 ① 被提取藥材的粒徑； ② 加溶劑量； ③ 提取溫度； ④ 提取時(shí)間； ⑤ 提取次數(shù)等。 在研究提取工藝中對(duì)提取效果的評(píng)價(jià)，不宜單純用浸膏中總固體量作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，因總固體量的高低往往并不代表提取效果的優(yōu)劣，可采用處方內(nèi)某藥味的指標(biāo)成分在浸膏中的總量作為評(píng)價(jià)的指標(biāo)。 例如四物湯的提取工藝研究，四物湯由當(dāng)歸、川穹、熟地、白芍四味藥組成，以四味藥的粒徑（黃豆大， 3～10 目）提取水量（ 10 倍量、 15 倍量），提取溫度（ 95℃ 、 80℃ ），提取時(shí)間（ 1 小時(shí)、 2 小時(shí)）等四項(xiàng)因素二水平用正交設(shè)計(jì)安排 、經(jīng)過(guò)試驗(yàn)，以其中芍藥甙在干浸膏中的總量為指標(biāo)，得出最佳工藝為藥材粉碎成黃豆大，加水 10 倍量。在 95℃ 提取二小時(shí)所得的效果最佳。 （ 2）固液分離 經(jīng)提取后將藥渣與提取液分離，根據(jù)處方不同和制劑的需要可采用過(guò)濾、離心等方法，由于在藥渣內(nèi)仍包含一部分藥液，如將藥渣通過(guò)離心，可擠出藥渣內(nèi)所吸附的藥液，有利于浸膏得率的提高。所得藥液也可通過(guò)振動(dòng)篩除去藥液中的懸浮物，或通過(guò)超速離心機(jī)進(jìn)一步除去藥液中的混懸物，提高藥液的澄清度。 （ 3）濃縮 應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)不同選用不同的濃縮方法，如減壓濃縮、薄膜濃縮（離心式、外 循環(huán)式、強(qiáng)制循環(huán)式）等、濃縮時(shí)的藥液溫度和受熱時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)藥效均有影響，因此在制備工藝中宜規(guī)定濃縮的方法和溫度，如在濃縮過(guò)程中因升溫過(guò)高或藥液流動(dòng)小使在鍋壁結(jié)焦，將影響濃縮液的質(zhì)量，可用測(cè)定濃縮液中水不溶物量占總固體量的高低作為濃縮液的質(zhì)量的評(píng)價(jià)，濃縮物應(yīng)有適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量控制要求，如測(cè)定相對(duì)密度或其總固體量，或某藥味指標(biāo)成分的量等。 （ 4）精制 根據(jù)藥物所含有效成分或有效部位的理化性質(zhì)選擇不同的精制方法，進(jìn)一步分離精制，如采用有機(jī)溶劑萃取，沉淀，樹脂吸附，膜分離技術(shù)等。 （ 5）干燥 根據(jù)藥物性質(zhì)不同選用不 同的干燥方法，如真空干燥、噴霧干燥、冷凍干燥等方式，在干燥過(guò)程中溫度對(duì)藥品的質(zhì)量影響較大，應(yīng)在工藝中規(guī)定方法和溫度及干燥程度，可測(cè)定干浸膏中水不溶物量及某藥味指標(biāo)成分的含量作為干燥物質(zhì)量的評(píng)價(jià)指標(biāo)。 4．劑型工藝 中國(guó)最大的管理資源中心 第 3 頁(yè) 共 24 頁(yè) 制型的選擇應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)和臨床需要，各類劑型的制備工藝要求可按現(xiàn)行版藥典有關(guān)附錄的劑型通則，各類劑型均應(yīng)符合有關(guān)該制劑的質(zhì)量要求。 （二）制備工藝及其研究資料的要求 l．處方；各組分的名稱及數(shù)量（處方量按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)范化寫法，并注明生產(chǎn)工藝 倍投料及最終成品的制成量）。 2．制備工藝 中藥制劑的制備工藝與質(zhì)量的關(guān)系十分密切，制備工藝的敘述要能反映出工藝的全過(guò)程，要突出對(duì)質(zhì)量有影響的關(guān)鍵工藝部分，并列出控制其質(zhì)量的技術(shù)條件，如時(shí)間、溫度、壓力、真空度等。對(duì)關(guān)鍵半成品應(yīng)有其質(zhì)量要求，如濃縮成浸膏后其得率的限幅度及能反映其內(nèi)在質(zhì)量的測(cè)定項(xiàng)目，如相對(duì)密度或某指標(biāo)成分的含量等。 工藝的敘述應(yīng)按中試生產(chǎn)規(guī)模條件，因各項(xiàng)技術(shù)條件均與制備的數(shù)量有關(guān)，實(shí)驗(yàn)室規(guī)模所決定的技術(shù)條件往往不適用生產(chǎn)規(guī)模，例如在提取、濃縮、干燥時(shí)藥品受熱時(shí)間的長(zhǎng)短與制備數(shù)量的大小有關(guān)，又如滲漉時(shí)收集滲漉液的速度和規(guī)定的幅度也與制 備量有關(guān)。 3．工藝流程圖，簡(jiǎn)要顯示各步驟的過(guò)程 4．研究資料 （ l）應(yīng)能反映出所訂工藝的合理性，要說(shuō)明采取此工藝的依據(jù)，要從處方由各藥味的理化性質(zhì)，各類成分的藥理作用，結(jié)合在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的臨床應(yīng)用要求來(lái)選擇合適的工藝路線。 （ 2）在確定工藝路線后應(yīng)對(duì)工藝的技術(shù)條件進(jìn)行篩選對(duì)比，決定最佳的工藝技術(shù)條件。 （ 3）列出以上各項(xiàng)工藝研究的方法與對(duì)比數(shù)據(jù)（成功或失敗）。 （ 4）對(duì)工藝篩選過(guò)程中決定該工藝優(yōu)劣的指標(biāo)及測(cè)試方法也應(yīng)列出。 （ 5）對(duì)關(guān)鍵半成品定出控制質(zhì)量的要求及其說(shuō)明。 （ 6）對(duì)確定工 藝后，應(yīng)有三批以上的中試結(jié)果，從其各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)上來(lái)反映此工藝的穩(wěn)定性和成熟程度。 三、與質(zhì)量有關(guān)的理化性質(zhì)研究資料及文獻(xiàn)資料 此項(xiàng)資料是反映中藥新藥研制過(guò)程中對(duì)其主要藥味或制劑的最終產(chǎn)品與質(zhì)量有關(guān)的理化性質(zhì)研究的內(nèi)容。一般包括文獻(xiàn)資料查考的內(nèi)容和研制單位本身的實(shí)驗(yàn)研究材料．制劑工藝的研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂均應(yīng)在此資料的基礎(chǔ)上進(jìn)行。 一類、二類新藥制劑中的主要成分必須基本清楚，應(yīng)有其化學(xué)成分的理化常數(shù)、結(jié)構(gòu)測(cè)定等有關(guān)數(shù)據(jù)；三類新藥制劑多數(shù)為復(fù)方制劑，應(yīng)有各組份尤其是主要組份的主要成分或有效部位的一般理化性 質(zhì)的文獻(xiàn)資料或研制過(guò)程中試驗(yàn)材料及結(jié)果。文獻(xiàn)報(bào)道的材料必要時(shí)應(yīng)在研制的新藥原料、藥材，半成品及成品中加以驗(yàn)證是否確實(shí)存在，與一、二類新藥制劑的理化研究不同，一般做通性鑒別，色譜或紫外光譜鑒別即可。如為單方制劑，所含 中國(guó)最大的管理資源中心 第 4 頁(yè) 共 24 頁(yè) 成分無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道的應(yīng)進(jìn)行植化研究，搞清大類成分及至少一個(gè)單體成分，藉以建立鑒別及含量測(cè)定項(xiàng)目是完全必要的。四、五類新藥制劑可引述文獻(xiàn)報(bào)道的資料。 查閱文獻(xiàn)資料應(yīng)注意文獻(xiàn)來(lái)源的原始性和數(shù)據(jù)的可靠性，對(duì)間接引述的文獻(xiàn)資料引用時(shí)尤應(yīng)注意其真實(shí)性。引用文獻(xiàn)應(yīng)結(jié)合新藥研制的實(shí)際，如制劑中某一藥材的藥用部位是 根，則一般不必引述該植物其他部位的無(wú)關(guān)資料，文獻(xiàn)記述的成分應(yīng)考慮在研制的新藥制劑中該種成分是否確實(shí)被提取出來(lái)和是否確實(shí)在最終產(chǎn)品中存在，如白術(shù)含蒼術(shù)酮，但如用水煎煮則不可能提取出來(lái)，或者即使提取出來(lái)也已破壞，所以，雖然文獻(xiàn)報(bào)道白術(shù)含有此成分，但在研制的制劑中此成分是不存在的，因此要求在引用文獻(xiàn)資料時(shí)，還須對(duì)研制的樣品作必要的試驗(yàn)加以驗(yàn)證，以保證引用文獻(xiàn)有計(jì)、針對(duì)性；又如含女貞子的制劑，文獻(xiàn)報(bào)道含有齊墩果酸，但如該制劑是采用水提取的工藝，則齊墩果酸難以溶出，成品中是否存在此成分．必要時(shí)需要以試驗(yàn)驗(yàn)證；如為該制 劑中的主要組份，而文獻(xiàn)查到的成分又未被提取出，則需要盡可能地探索其有效成分或有效部位，在申報(bào)臨床時(shí)，應(yīng)有研究資料并加以說(shuō)明。 對(duì)于測(cè)試的光譜和色譜，研制單位除提供清晰準(zhǔn)確的圖譜外，還須提供相應(yīng)的文字資料，如所用儀器、試驗(yàn)條件及圖譜解析數(shù)據(jù)等（一、二類新藥制劑的文字說(shuō)明尤須詳盡）。 復(fù)方制劑在制備過(guò)程中有時(shí)可能發(fā)生由于多個(gè)藥味成分之間的影響或化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致成品的理化性質(zhì)與原組份已有變化的情況，應(yīng)注意觀察、研究、結(jié)合藥效學(xué)研究，以確定制備工藝的是否合理，以免取 粗 去 精 。 四、臨床研究用藥品的原料（藥 材）和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明 本資料是為保證臨床研究用藥品的質(zhì)量一致性和穩(wěn)定性。 （一）原料（藥材）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1．藥材標(biāo)準(zhǔn)：包括基原名稱及科、屬、種的拉丁學(xué)名和藥用部位，實(shí)際的主要產(chǎn)地或來(lái)源，而非文獻(xiàn)資料，并說(shuō)明屬何級(jí)法定標(biāo)準(zhǔn)（藥典、部頒、省市自治區(qū)藥品標(biāo)準(zhǔn)）收載。 復(fù)方制劑中的藥材若已制定省級(jí)藥品標(biāo)準(zhǔn)的，須附上該藥材的第 1 18 項(xiàng)資料及衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)件（復(fù)印件）；對(duì)未制定藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥材應(yīng)先制定其省級(jí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，按照（藥材申報(bào)資料項(xiàng)目）中的第 1 1 19 項(xiàng)的要求報(bào)送資料。 單方制劑中的藥材必須是國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。若原為省級(jí)藥品標(biāo)準(zhǔn)的，必須補(bǔ)報(bào)相應(yīng)資料，并同省級(jí)藥品標(biāo)準(zhǔn)資料，按三類藥材的要求整理后與制劑一并上報(bào)，如符合要求，該藥材可作為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)可。 藥材須經(jīng)鑒定。 如成品中收載的檢驗(yàn)項(xiàng)目歸屬于某藥材，而該藥材品種雖收載于法定標(biāo)準(zhǔn)中，但未列入該檢驗(yàn)項(xiàng)目者，應(yīng)補(bǔ)有關(guān)項(xiàng)目。例如成品處方中有人參，成品標(biāo)準(zhǔn)中收載了人參總皂甙的含量測(cè)定，而藥典中雖收載了人參藥材標(biāo)準(zhǔn)，但未規(guī)定含量測(cè)定項(xiàng)目，則應(yīng)在原料人參標(biāo)準(zhǔn)中制定人參總皂甙的含量測(cè)定項(xiàng)目，目的為保證成品質(zhì) 量，以防盲目投料。 有些制劑確因處方藥味多、干擾大，或擬測(cè)定藥味含量極少，但不屬于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理或操作技術(shù)問(wèn)題所致，含量測(cè)定困難，成品未收載此項(xiàng)者，可以暫時(shí)對(duì)藥材（主藥之一）規(guī)定含量測(cè)定項(xiàng)目，間接控制成品質(zhì)量。 中國(guó)最大的管理資源中心 第 5 頁(yè) 共 24 頁(yè) 2．原料系指處方中的提取物、有效部位或化學(xué)單體，按照《補(bǔ)充規(guī)定》的要求均制定相應(yīng)的法定國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)未制定國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的，須按相應(yīng)類別報(bào)有關(guān)資料并隨制劑一起上報(bào)審定。 （二）成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須在處方（藥味、用量）固定和各組份質(zhì)量穩(wěn)定、制備工藝穩(wěn)定的前提下，方可制訂。質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容一般包括：名稱、漢語(yǔ)拼音、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測(cè)定、功能與主治、用法與用量、禁忌、注意、規(guī)格、貯藏、使用期限等項(xiàng)目，依次予以說(shuō)明。 1．名稱、漢語(yǔ)拼音、拉丁名：按《補(bǔ)充規(guī)定》附件十和衛(wèi)生部下發(fā)的《中藥命名原則》制定。 2．處方 （ 1）處方中的藥材名稱：凡中國(guó)藥典、部標(biāo)準(zhǔn)收載的藥材，一律采用最新版規(guī)定的名稱。地方藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的品種與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)名稱不同，而來(lái)源相同的，應(yīng)采用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的名稱；地方藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的品種與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)名稱相同來(lái)源不同的，應(yīng)另起名稱；國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) 未收載的藥材，可采用地方藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的