【正文】 質(zhì)量保證體系對(duì)于藥品的生產(chǎn)而言，應(yīng)保證： (1) 藥品的設(shè)計(jì)與開發(fā)應(yīng)按照 GMP 和 GLP 的要求進(jìn)行； (2) 生產(chǎn) 和控制操作應(yīng)有明確規(guī)定，并采用 GMP； (3) 明確規(guī)定管理職責(zé)； (4) 安排生產(chǎn)、供應(yīng)和使用正確的原、輔、包材料； (5) 對(duì)中間產(chǎn)品進(jìn)行必要的控制、進(jìn)行其他任何過程控制和驗(yàn)證； (6) 按照規(guī)定的程序，正確地加工與核查成品； (7) 在受權(quán)人確認(rèn)批產(chǎn)品按照銷售許可證和其他與藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)和釋放有關(guān)的法規(guī)要求進(jìn)行生產(chǎn)和質(zhì)量控制，并簽發(fā)合格證之前，藥品不得銷售或供應(yīng)； (8) 盡可能對(duì)藥品貯存、銷售及隨后的處理做出滿意的安排，以保證藥品在貨架壽命期內(nèi)的質(zhì)量； (9) 建立自檢和 /或質(zhì)量審計(jì)程序，定期對(duì)質(zhì)量保證體系的有效性和適用性進(jìn)行評(píng)價(jià)。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī) 范 (GMP) GMP 是質(zhì)量保證的一部分，它確保藥品始終按照適合于其使用目的的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生第一章 質(zhì)量管理 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 5/42 產(chǎn)和控制，并符合銷售許可證的要求。 GMP 涉及生產(chǎn)和質(zhì)量控制，其基本要求如下： (1) 所有生產(chǎn)工藝應(yīng)有明確規(guī)定，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)的審核，并證明能夠始終如一地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。 (2) 應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵步驟和工藝的重要變更進(jìn)行驗(yàn)證。 (3) 提供所有 GMP 必需的設(shè)施，包括： a. 資歷合格并經(jīng)過培訓(xùn)的人員； b. 適宜的廠房和空間； c. 合適的設(shè)備及配套設(shè)施； d. 正確的物料、容器和標(biāo)簽； e. 經(jīng)批準(zhǔn)的程序和指令； f. 合適的貯存 設(shè)施和運(yùn)輸設(shè)備。 (4) 指令和程序應(yīng)使用清楚明了的語(yǔ)言，并適用于所提供的設(shè)施。 (5) 操作者應(yīng)經(jīng)過培訓(xùn)，以便按正確地按照程序進(jìn)行操作。 (6) 生產(chǎn)過程中采用手工和 /或記錄儀填寫記錄，以證明已完成的所有生產(chǎn)步驟是按照確定的程序和指令要求進(jìn)行的，產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期的質(zhì)量和數(shù)量。任何重要偏差都應(yīng)詳細(xì)記錄和調(diào)查。 (7) 采用合適的方式保存生產(chǎn)記錄（包括銷售記錄），以便追溯各批產(chǎn)品的完整歷史。 (8) 應(yīng)將產(chǎn)品銷售（批發(fā)）中影響質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)減至最低限度。 (9) 建立從銷售或供應(yīng)渠道收回任何一批產(chǎn)品的系統(tǒng)。 (10) 了解上市產(chǎn)品的用戶投拆，調(diào)查質(zhì)量缺陷的原因，并采取的相應(yīng) 的整改措施，以避免再次發(fā)生。 質(zhì)量控制 (QC) . 質(zhì)量控制是 GMP 的一部分，它涉及取樣、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量檢驗(yàn)、機(jī)構(gòu)、文件和放行程序，以確保進(jìn)行必要的相關(guān)檢驗(yàn)，在判定質(zhì)量符合要求之前，物料不得使用，產(chǎn)品不得銷售或供應(yīng)。 質(zhì)量控制的基本要求如下： (1) 有適宜的設(shè)施、經(jīng)過培訓(xùn)的人員和批準(zhǔn)的程序，以便對(duì)原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝品和成品進(jìn)行取樣、檢查、測(cè)試以及必要時(shí)按照 GMP 要求對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 (2) 由質(zhì)量部門批準(zhǔn)的人員并使用已批準(zhǔn)的方法對(duì)原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝品和成品進(jìn)行取樣。 第一章 質(zhì)量管理 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 6/42 (3) 對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn) 證。 (4) 采用手工和 /或記錄儀進(jìn)行記錄，以證明規(guī)定的取樣、檢查和測(cè)試程序均已完成。詳細(xì)記錄出現(xiàn)的任何偏差，并進(jìn)行調(diào)查。 (5) 成品應(yīng)含有符合銷售許可證規(guī)定的定性、定量要求的活性成分，應(yīng)具有規(guī)定的純度，包裝在合適容器中，并正確加貼標(biāo)簽。 (6) 記錄應(yīng)包括檢查結(jié)果以及物料、中間產(chǎn)品、待包裝品和成品依照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)的評(píng)價(jià)結(jié)果。產(chǎn)品評(píng)價(jià)包括對(duì)有關(guān)生產(chǎn)文件的審核與評(píng)價(jià)以及對(duì)偏離規(guī)定程序的偏差的評(píng)價(jià)。 (7) 任何一批產(chǎn)品在未經(jīng)受權(quán)人按照銷售許可證的要求審核并簽發(fā)合格證之前，不得放行銷售或供應(yīng)。 (8) 原料有充足的對(duì)照品，產(chǎn)品應(yīng)保留以便用于將來 必須的產(chǎn)品檢驗(yàn)，除產(chǎn)品的大包裝外，產(chǎn)品保留最終包裝形式。 產(chǎn)品質(zhì)量回顧 . 應(yīng)對(duì)所有獲得許可證的藥品， 包括那些僅供出品的藥品， 進(jìn)行定期或滾動(dòng)式的質(zhì)量回顧以證明所用工藝的始終一致性，起始原料和成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適當(dāng)性，并重點(diǎn)反映出變化趨勢(shì)以及產(chǎn)品和工藝的改進(jìn)。產(chǎn)品質(zhì)量回顧一般情況下每年進(jìn)行一次，并形成文件，應(yīng)考慮到以前所作的產(chǎn)品質(zhì)量回顧并至少應(yīng)包括以下內(nèi)容： (1) 對(duì)產(chǎn)品中所使用的原輔料進(jìn)行質(zhì)量回顧，特別是那些由新供應(yīng)商提供的原輔料。 (2) 對(duì)關(guān)鍵的過程控制和成品的檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量回顧。 (3) 對(duì)所有不 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次進(jìn)行回顧。 (4) 對(duì)所有關(guān)鍵性的偏差或不符合項(xiàng)以及與之相關(guān)的調(diào)查、 整改結(jié)果和預(yù)防措施的有效性 進(jìn)行回顧。 (5) 對(duì)所有工藝或檢驗(yàn)方法的變更進(jìn)行回顧。 (6) 對(duì)銷售許可證變更內(nèi)容的申報(bào) /批準(zhǔn) /拒絕批準(zhǔn)的情況進(jìn)行回顧，包括第三國(guó)（ 出口國(guó) ）申報(bào)的資料。 (7) 對(duì)穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行回顧。 (8) 對(duì)所有與質(zhì)量相關(guān)的退貨、投訴、召回、 調(diào)查 進(jìn)行回顧。 (9) 對(duì)以前整改措施的適合性進(jìn)行回顧。 (10)對(duì)于新銷售許可證和 銷售許可證變更 ，則對(duì)其執(zhí)行情況進(jìn)行回顧。 (11)相關(guān)設(shè)備和公用系統(tǒng)的驗(yàn)證狀態(tài) ，如暖通空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等。 (12)已進(jìn)行驗(yàn)證的設(shè)備清單和再驗(yàn)證的日期。 第一章 質(zhì)量管理 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 7/42 生產(chǎn)廠家和銷售許可證的持有者，若不是同一主體時(shí)，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量回顧的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，應(yīng)評(píng)價(jià)是否應(yīng)采取整改措施和預(yù)防措施或是否應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。進(jìn)行整改的原因應(yīng)形成文件。對(duì)于已同意的整改措施和預(yù)防措施應(yīng)通過有效的方法適時(shí)完成。 應(yīng)有適用的管理程序，應(yīng)在自檢中對(duì)這些程序的有效性進(jìn)行確認(rèn)。 產(chǎn)品質(zhì)量回顧可根據(jù)產(chǎn)品類型進(jìn)行相應(yīng)的 科學(xué) 分類，例如：固體制劑、液體制劑、無(wú)菌產(chǎn)品等。 當(dāng)生產(chǎn)廠家與銷售許可證的持有者不是同一主體時(shí)，雙方 之間應(yīng)簽訂技術(shù)協(xié)議詳細(xì)說明在產(chǎn)品質(zhì)量回顧中各自相應(yīng)的職責(zé)。 負(fù)責(zé)成品質(zhì)量的受權(quán)人與銷售許可證持有者 應(yīng)確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧適時(shí)進(jìn)行，并且確保其結(jié)果的準(zhǔn)確性。 第一章 質(zhì)量管理 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 8/42 第二章 人員 原則 良好的質(zhì)量保證體系的建立和保持以及藥品的正確生產(chǎn)都需要依靠人來完成，因此必須有足夠的高素質(zhì)人員來承擔(dān)企業(yè)的全部工作和責(zé)任。應(yīng)清楚地了解并記錄各自的職責(zé)。所有人員均應(yīng)了解與其有關(guān)的 GMP 的原則，并接受其工作所需要的初步培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，其中包括衛(wèi)生學(xué)知識(shí)的培訓(xùn)。 通則 . 生產(chǎn)廠應(yīng)有足夠數(shù)量的具有資格和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的人員，任何一個(gè) 人所擔(dān)負(fù)的責(zé)任不應(yīng)太多，以免出現(xiàn)質(zhì)量隱患。 . 生產(chǎn)廠應(yīng)有組織機(jī)圖，重要崗位的負(fù)責(zé)人應(yīng)有明確的書面崗位職責(zé)，并有權(quán)履行其職責(zé)。他們職責(zé)可以委派給具有滿意資歷水平的副職人員代理。執(zhí)行 GMP 的有關(guān)人員的職責(zé)，不應(yīng)有空缺或重疊。 關(guān)鍵人員 . 關(guān)鍵人員包括生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人和質(zhì)量控制部門負(fù)責(zé)人，如果其中至少一人不負(fù)責(zé) 2021/83/EC《指南》第 22 條款中所描述的職責(zé)，則應(yīng)指定受權(quán)人（ QP）負(fù)責(zé)。通常，關(guān)鍵崗位人員應(yīng)為全職人員。生產(chǎn)部門和質(zhì)量控制部門的負(fù)責(zé)人不能兼任。在較大的生 產(chǎn)廠里，有必要將 、 、 條所列的一些職能委派給代理人。 . 受權(quán)人（ QP）的職責(zé)在 2021/83/EC《指南》 第 51 條款中有詳細(xì)描述，概括如下： a) 對(duì)于在歐共體內(nèi)生產(chǎn)的藥品，受權(quán)人必須確保每批藥品的生產(chǎn)和檢驗(yàn)符合《指導(dǎo)》的條款和銷售許可證 (1)。 b) 對(duì)于在歐共體之外生產(chǎn)的藥品，受權(quán)人必須確保每批進(jìn)口藥品在進(jìn)口國(guó)均經(jīng)過第 51 條款 1(b) 中規(guī)定的檢查。 c) 受權(quán)人在產(chǎn)品放行前必須在記錄或相應(yīng)文件中證明每批產(chǎn)品符合第 51 條款的規(guī)定。 履行以上職責(zé)的人員必須符合《指南》第 493條款的要求 , 他們將始 終如一、持續(xù)地在生產(chǎn)許可證持有者的的安排下履行他們的職責(zé)。 其職責(zé)可以委派，但只能委派于其它質(zhì)量受權(quán)人。 . 生產(chǎn)部門的負(fù)責(zé)人應(yīng)負(fù)以下職責(zé)： (1) 確保產(chǎn)品按適當(dāng)?shù)奈募M(jìn)行生產(chǎn)和貯存，以達(dá)到質(zhì)量要求。 (2) 批準(zhǔn)與生產(chǎn)操作相關(guān)的規(guī)程，并確保其嚴(yán)格地執(zhí)行。 (3) 確保生產(chǎn)記錄在送到質(zhì)量控制部門前經(jīng)受權(quán)人評(píng)估和簽字。 (4) 檢查所屬部門設(shè)施、設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)情況。 (5) 確保相關(guān)驗(yàn)證工作的進(jìn)行。 第二章 人 員 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 9/42 (6) 確保所屬部門人員按照需要進(jìn)行初級(jí)和繼續(xù)的培訓(xùn)。 . 質(zhì)量控制部門負(fù)責(zé)人應(yīng)負(fù)以下職 責(zé)： (1) 有權(quán)批準(zhǔn)或拒絕原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的使用或發(fā)放。 (2) 評(píng)估批生產(chǎn)記錄。 (3) 確保所有必須檢驗(yàn)項(xiàng)目的進(jìn)行。 (4) 批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣規(guī)程、檢驗(yàn)方法和其它質(zhì)量控制程序。 (5) 批準(zhǔn)和檢查委托檢驗(yàn)工作。 (6) 檢查所屬部門設(shè)施、設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)情況。 (7) 確保相關(guān)驗(yàn)證工作的進(jìn)行。 (8) 確保所屬部門人員按照需要進(jìn)行初級(jí)和繼續(xù)的培訓(xùn)。 質(zhì)量控制部門的其它責(zé)任在第六章中概述。 . 生產(chǎn)部門和質(zhì)量控制部門的負(fù)責(zé)人同行對(duì)質(zhì)量負(fù)有分別或共同的責(zé)任。關(guān)于國(guó)家法規(guī)方面的內(nèi)容包括： ◆ 書面程序和其它文件（包括修訂）的批準(zhǔn)； ◆ 生產(chǎn)環(huán) 境監(jiān)控； ◆ 工廠衛(wèi)生； ◆ 工藝驗(yàn)證； ◆ 培訓(xùn)； ◆ 物料供應(yīng)商的批準(zhǔn)和檢查； ◆ 合同生產(chǎn)廠的批準(zhǔn)和檢查； ◆ 物料和產(chǎn)品貯存條件的確定和監(jiān)控； ◆ 記錄的保存； ◆ 檢查對(duì) GMP 的執(zhí)行情況； ◆ 對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素進(jìn)行檢查、調(diào)查和取樣。 培訓(xùn) . 生產(chǎn)廠應(yīng)對(duì)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)或質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的人員（包括技術(shù)、維護(hù)和清潔人員）以及那些從事的活動(dòng)可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的人員進(jìn)行培訓(xùn)。 . 對(duì)于新員工，除 GMP 理論和操作的基礎(chǔ)培訓(xùn)外，還應(yīng)對(duì)他們進(jìn)行與其崗位相關(guān)的職責(zé)培訓(xùn)，以及再培訓(xùn)，并定期評(píng)價(jià)培訓(xùn)的實(shí)際效果。培訓(xùn)應(yīng)有計(jì)劃， 并根據(jù)情況由生產(chǎn)部門或質(zhì)量控制部門負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。應(yīng)保存培訓(xùn)記錄。 . 對(duì)于在污染危險(xiǎn)區(qū)（例如：潔凈區(qū)或其它從事高活性、毒性、污染性和致敏性物料的區(qū)域）工作的人員，應(yīng)給予特殊的培訓(xùn)。 . 參觀人員和未經(jīng)過培訓(xùn)的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)域。如果這種情況不能避免時(shí)，應(yīng)事先告訴他們?cè)谶M(jìn)入上述區(qū)域時(shí)，特別要注意個(gè)人衛(wèi)生并按規(guī)定穿戴防護(hù)服。對(duì)他們應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)督。 . 培訓(xùn)期間，應(yīng)對(duì)質(zhì)量保證的概念和有助于增進(jìn)對(duì)其理解、執(zhí)行的所有措施進(jìn)行充分討第二章 人 員 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 10/42 論。 人員衛(wèi)生 . 應(yīng)建立詳細(xì)的衛(wèi) 生規(guī)程，并使之適應(yīng)工廠內(nèi)的不同需要，它應(yīng)包括與人員的健康、衛(wèi)生行為、人員著裝相關(guān)的程序。每一個(gè)進(jìn)入生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū)域的人員都應(yīng)了解并嚴(yán)格執(zhí)行這些程序。衛(wèi)生規(guī)程應(yīng)由管理人員改進(jìn)，并在培訓(xùn)時(shí)進(jìn)行充分討論。 . 所有新招聘的人員都應(yīng)接受身體檢查。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確保有相關(guān)程序，以保證生產(chǎn)人員明白人員健康狀況與產(chǎn)品質(zhì)量密切相關(guān)。在第一次體檢后，應(yīng)根據(jù)工作和個(gè)人健康狀況的需要，再次進(jìn)行體檢。 . 應(yīng)采取措施確保任何患有傳染病及體表有外傷的人員不得從事藥品生產(chǎn)操作。 . 所有進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人員應(yīng)穿著與 生產(chǎn)操作相適應(yīng)的防護(hù)服。 . 禁止在生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)飲食、咀口香糖和吸煙，或貯存食品、飲料、香煙和個(gè)人藥品。通常，在生產(chǎn)區(qū)或其它任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的區(qū)域禁止任何不衛(wèi)生的行為。 . 生產(chǎn)操作人員的手不得直接接觸未包裝的產(chǎn)品以及任何與產(chǎn)品接觸的設(shè)備部位。 . 應(yīng)指導(dǎo)人員使用洗手裝置。 . 特殊藥品（如：無(wú)菌制劑）的生產(chǎn)要求見附錄。 第二章 人 員 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 11/42 第三章 廠房和設(shè)備 原則 廠房和設(shè)備的位置、設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)、改建和維護(hù)保養(yǎng)應(yīng)適合于所進(jìn)行的操作。為了避免交叉污染、灰塵或污垢以及其它影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素 ，廠房和設(shè)備的布局及設(shè)計(jì)應(yīng)使產(chǎn)生誤差的危險(xiǎn)減至最低限度，并易于有效的清潔和維護(hù)保養(yǎng)。 廠房 通則 . 廠房的位置選擇應(yīng)在考慮保證生產(chǎn)的同時(shí)，可使對(duì)物料或產(chǎn)品產(chǎn)生污染的危險(xiǎn)減至低的環(huán)境。 . 廠房的維護(hù)工作應(yīng)細(xì)致，以確保在維修和維護(hù)保養(yǎng)操作不會(huì)危及產(chǎn)品質(zhì)量。應(yīng)按照詳細(xì)的書面操作規(guī)程對(duì)廠房進(jìn)行清潔和必要的消毒。 . 廠房應(yīng)有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風(fēng)條件。這些條件不得對(duì)生產(chǎn)和貯存中的藥品質(zhì)量或設(shè)備的精準(zhǔn)操作產(chǎn)生直接或間接的影響。 . 廠房的設(shè)計(jì)和配備應(yīng)能最大地防止昆蟲和其它動(dòng)物的侵入 。 . 應(yīng)采取措施防止未經(jīng)準(zhǔn)許的人員進(jìn)入廠房。生產(chǎn)區(qū)、貯存區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)不得成為不在這些地方工作的人員的通道。 生產(chǎn)區(qū) . 為了使由于交叉污染引起藥品質(zhì)量事故的危險(xiǎn)減至最低限度，一些特殊藥品 [如：高致敏性物質(zhì)（如：青霉素類）或生物制品（如：活微生物制品）的生產(chǎn)應(yīng)采用專用設(shè)施。另外一些產(chǎn)品（如：某些抗生素、激素、細(xì)胞毒素、高活性藥物和非醫(yī)藥用產(chǎn)品）的生產(chǎn)不應(yīng)在同一設(shè)施中進(jìn)行。在特殊情況下，這些產(chǎn)品的生產(chǎn)不得不使用同一設(shè)施時(shí)，可安排同一品種不同批次連續(xù)生產(chǎn)，但必須采取特殊的防范措施，并經(jīng)過必要的驗(yàn)證 。具有工業(yè)毒性的產(chǎn)品（如：殺蟲劑和除草劑）的生產(chǎn)不