20xx年醫(yī)學(xué)專題—第十章-抗高血壓藥及利尿藥-文庫(kù)吧
2024-11-16 00:59 本頁(yè)面
【正文】 ） 作用機(jī)理為：在體內(nèi)被代謝為NO，激活血管平滑肌細(xì)胞及血小板的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使cGMP（環(huán)磷酸腺苷）的形成增加，導(dǎo)致(dǎozh236。)血管擴(kuò)張 用于治療高血壓危象和難治性心力衰竭。 硝普鈉光照易分解，靜脈注射時(shí)需避光，長(zhǎng)期或大劑量使用時(shí)可引起氰化物中毒和甲狀腺功能低下的癥狀。,第二十頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,血管(xu232。guǎn)緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管(xu232。guǎn)緊張素Ⅱ受體拮抗劑,三方面(fāngmi224。n)內(nèi)容： 腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng) ACE（血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶）抑制劑 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,第二十一頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,腎素血管(xu232。guǎn)緊張素醛固酮系統(tǒng),是一種復(fù)雜的調(diào)節(jié)血流量、電解質(zhì)平衡以及動(dòng)脈血壓所必須的高效(ɡāo xi224。o)系統(tǒng)。 系統(tǒng)兩個(gè)主要部分：腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)移酶。,第二十二頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,第二十三頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,血管緊張(jǐnzhāng)素原是一種α2球蛋白，分子量為58000至61000.包含452個(gè)氨基酸，存在于血漿，在肝臟中不斷合成、分泌。 腎素是一種天冬酰胺蛋白酶，它能催化血管緊張素原，使其Leu10Val11肽鍵斷裂，轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ（非活性10肽）。血管緊張素Ⅰ在血管緊張素Ⅰ酶（ACE)的作用下，使其Phe8His9肽鍵斷裂，生成血管緊張素Ⅱ(活性8肽），最后在氨肽酶作用下轉(zhuǎn)化為能使醛固酮分泌的血管緊張素Ⅲ并滅活。 血管緊張素Ⅱ是一種作用極強(qiáng)的肽類血管收縮劑，在高血壓病中產(chǎn)生重要作用。,第二十四頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,血管(xu232。guǎn)緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,共分為(fēn w233。i)3類 1.含巰基的ACE抑制劑 卡托普利 2.二羧基的ACE抑制劑 馬來(lái)酸依那普利 3.含有膦?；腁CE抑制劑 福辛普利,第二十五頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,含巰基的ACE抑制劑,1965年，從巴西(bā xī)蛇毒中分離出了替普羅肽，對(duì)ACE具有較大的抑制作用，可降低繼發(fā)性高血壓。 缺點(diǎn)。本身為九肽結(jié)構(gòu)，口服活性差，無(wú)良好臨床價(jià)值。 用途：作為抗高血壓藥物的先導(dǎo)物,第二十六頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,ACE與底物(dǐ w249。)作用的研究,發(fā)現(xiàn)了一種底物(dǐ w249。)（D2苯基琥珀酸），能抑制羧肽酶A，而羧肽酶A與ACE性質(zhì)類似,第二十七頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,結(jié)果表明： 1.帶負(fù)電荷的氨基酸底物的羧基接到了酶的帶正電荷的Arg145的氨基上。 2.酶的疏水“口袋”與底物的芳香基或非極性殘基進(jìn)行了特異性的結(jié)合 3.鋅離子位于不穩(wěn)定的肽鍵附近(f249。j236。n)，使帶負(fù)電的四面體中間態(tài)保持穩(wěn)定 仿照合成抑制羧肽酶A結(jié)構(gòu)的底物，創(chuàng)制新藥卡托普利,第二十八頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,卡托普利 Captopril,巰甲丙脯酸,開(kāi)博通,第二十九頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,結(jié)構(gòu)(ji233。g242。u)和命名,1[(2S)2甲基（3巰基1氧代丙基）] L脯氨酸 (2S)1[(2S)3mercapto2methylpropanoyl] pyrrolidine2carboxylic acid,第三十頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,結(jié)構(gòu)(ji233。g242。u)特點(diǎn),二肽結(jié)構(gòu)(ji233。g242。u) 兩個(gè)手性碳 (S，S),第三十一頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,卡托普利結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)手性中心 Ｓ，Ｓ構(gòu)型。具有酸性PKa1 3.7，巰基弱酸性PKa2 9.8 巰基的存在使卡托普利易于(y236。y)被氧化，發(fā)生而聚反應(yīng)形成二硫鍵 代謝：40℅50℅藥物以原形排泄，剩下的以二巰聚合體或卡托普利半胱氨酸二硫化物形式排泄。,第三十二頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,卡托普利與ACE相互作用圖示,第三十三頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,臨床(l237。n chu225。nɡ)應(yīng)用,適用于各型高血壓 ——同時(shí)擴(kuò)張小動(dòng)脈和小靜脈 ——可減輕心臟負(fù)荷、改善心功能 尤適合于并發(fā)(b236。ngfā)心肌梗塞和腎病綜合癥的患者,第三十四頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,不良反應(yīng),皮疹 味覺(jué)喪失(s224。ngshī) —與結(jié)構(gòu)中含巰基有關(guān) 蛋白尿,第三十五頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,第三十六頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,依那普利,賴諾普利,福辛普利,普利類藥物,第三十七頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,第三十八頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,二羧基(suō jī)的ACE抑制劑,馬來(lái)酸依那普利,第三十九頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,依那普利,苯丁酯脯氨酸,改善吸收可進(jìn)入中樞 體內(nèi)水解 ——游離出羧基(suō jī)可選擇性地與活性中心的結(jié)合 很強(qiáng)的ACE抑制劑,第四十頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,結(jié)構(gòu)(ji233。g242。u)衍化,第四十一頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,依那普利水溶液在PH3時(shí)最為穩(wěn)定，水溶液可水解(shuǐjiě)為依那普利拉和吡嗪雙酮衍生物 依那普利是依那普利拉的乙酯，依那普利拉為長(zhǎng)效的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，依那普利為其前體藥物。經(jīng)口服給藥，依那普利水解代謝活化為依那普利拉。,第四十二頁(yè)，共一百零三頁(yè)。,賴諾普利,用賴氨酸取代L丙氨酸 無(wú)
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