dna甲基化-文庫(kù)吧
2025-07-20 18:02 本頁(yè)面
【正文】 基化的方式來(lái)控制基因活性，它們采用其它的機(jī)制來(lái)達(dá)到同一目的。 脊椎動(dòng)物與高等植物普遍利用 DNA甲基化作為重要的調(diào)控機(jī)制。 ?指在 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶 (DNMTs)的作用下，以 S 腺苷甲硫氨酸 ( SAM )為甲基供體，將甲基添加在 DNA分子中的堿基上。 ?常見(jiàn)的 DNA 甲基化發(fā)生在 DNA 鏈上的胞嘧啶第 5位碳原子和甲基間的共價(jià)結(jié)合，胞嘧啶由此被修飾為 5甲基胞嘧啶 ( 5mC) 。 DNA甲基化的分子機(jī)理 ?哺乳動(dòng)物基因組中約有 5% 10%是 CpG位點(diǎn)，其中約有 70%為 mCpG。 ?CpG 位點(diǎn)不是均勻分布，而是呈現(xiàn)局部聚集傾向，形成一些 GC 含量較高、 CpG 雙核苷酸相對(duì)聚集的區(qū)域，即 CpG 島。 CpG島 ?CpG島主要位于基因的啟動(dòng)子區(qū)，少量位于基因的第一個(gè)外顯子區(qū)；其甲基化狀態(tài)直接影響基因表達(dá)。 ?甲基化的 CpG 雙核苷酸通過(guò)募集轉(zhuǎn)錄抑制因子或者阻礙轉(zhuǎn)錄激活因子的結(jié)合 抑制基因的表達(dá) 。 ?CpG島一般是非甲基化的，而在失活 X染色體、印記基因和非表達(dá)的組織特異基因中則是甲基化的。 ?成體基因組通常中，奢侈基因呈現(xiàn)高密度甲基化，而含有豐富 CpG 島的管家基因則呈非甲基化。 基因組甲基化的特點(diǎn)： 可逆性 —— 許多甲基化位點(diǎn)可以根據(jù)細(xì)胞活性的要求重新甲基化或去甲基化； 組織特異性 —— 不同的組織細(xì)胞具有不同的甲基化模式，為基因表達(dá)設(shè)定程序。 異常的甲基化可分為高甲基化和低甲基化 ，前者指正常組織中不發(fā)生甲基化的位點(diǎn)被甲基化 ，后者是指在正常組織中發(fā)生甲基化的位點(diǎn)去甲基化。 Dnmts 3a 3b 1 ? De novo DNA methylation Active demethylation Maintenance methylation X Passive demethylation How methl group added 甲基化酶 ?一般按甲基化的方式將甲基化酶（ DNA methytransferase， DNMT）分為 2類(lèi)： ?一種是維持型甲基轉(zhuǎn)移酶，需以半甲基化的雙鏈 DNA 為模板，指導(dǎo)新合成的鏈甲基化； ?一種是全新甲基化酶，不依賴(lài)半甲基化 DNA 分子中的甲基化模板而從新開(kāi)始合成 5mC ?哺乳動(dòng)物細(xì)胞中已知有活性的 DNMT 有 3 種 ，它們是 DNMT1 、 DNMT3a 、 DNMT3b 。 ?DNMT1 的主要功能是作為 DNA 復(fù)制復(fù)合物(DNA synthesome) 中的組分 ，催化子鏈 DNA 半甲基化位點(diǎn)甲基化 ，維持復(fù)制過(guò)程中甲基化位點(diǎn)的遺傳穩(wěn)定性； ?DNMT3a 和 DNMT3b 主要催化從頭甲基化 ，以非甲基化的 DNA 為模板 ，催化新的甲基化位點(diǎn)形成 ，在胚胎發(fā)育中起重要作用。 甲基化酶 CpG島的形成 雖然人類(lèi)基因組上有的 CpG 島處于甲基化狀態(tài)，但是大部分 CpG 島是不易被甲基化的，這同基因組上約 80%的 CpG 雙核苷酸處于甲基化狀態(tài)的現(xiàn)象形成鮮明對(duì)比。該現(xiàn)象促使人們思考為什么 CpG 島不易被甲基化。 去甲基化酶 哺乳動(dòng)物體內(nèi) 可能 存在去甲基化的酶，這種酶可能 為一種糖基化酶、核酸內(nèi)切酶或真正的去甲基化酶。 近 2年來(lái)，對(duì)去甲基化酶的研究有所突破。 一般認(rèn)為， DNA 甲基化有兩種方式：一種是主動(dòng)去甲基化 ；另一種是復(fù)制相關(guān)的 DNA 去甲基化 DNA甲基化抑制轉(zhuǎn)錄的機(jī)制 ?DNA 軸的主溝是許多蛋白因子與 DNA結(jié)合的部位，當(dāng)胞嘧啶被甲基化后， 5mC則突出至主溝中，從而干擾了轉(zhuǎn)錄因子與 DNA 結(jié)合。體外研究發(fā)現(xiàn)，某些特異轉(zhuǎn)錄因子與甲基化靶序列的親和力明顯降低。 ?序列特異性甲基化結(jié)合蛋白（ MBD/MeCP）與啟動(dòng)子區(qū)甲基化 CpG島結(jié)合，阻止轉(zhuǎn)錄因子與啟動(dòng)子靶序列的結(jié)合，從而影響基因的轉(zhuǎn)錄。 1998年 ,英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)的 Nan和美國(guó)馬里蘭州的 Johes等各自獨(dú)立發(fā)現(xiàn)，選擇性地結(jié)合于甲基化 DNA上的特異的轉(zhuǎn)錄抑制因子 MeCP2與組蛋白脫乙?；?histone deacetylase,HDAC)在細(xì)胞中可存在于同一個(gè)復(fù)合物中。 Active genes Inactive genes 組蛋白 H3 、 H4的 N 端尾部的賴(lài)氨酸發(fā)生去乙?；? ，從而導(dǎo)致組蛋白上正電荷增加 ，與帶負(fù)電荷的
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