【正文】 、中間體的質(zhì)量標準應由QA時行頒布；1一級種子罐雖有清洗規(guī)程但無單獨的清洗記錄。1廠房由誰管理、設備由誰管理沒有明確的規(guī)定；1所有批號系統(tǒng)的管理應由QA部下文統(tǒng)一；1偏差調(diào)查采取的措施之一就是進行培訓，這一點非常重要，是檢查重點；1驗證管理程序 缺乏工藝、分析方法和設備三個方面的驗證管理規(guī)程。實施驗證未制定驗證主計劃。 組織構(gòu)架問題：a. 明確產(chǎn)品出口的持有人是誰，目前來看比較亂；b. 文件系統(tǒng)的管理不一致，例如：生產(chǎn)批號的編制A車間與B車間的不一致；相同生產(chǎn)工序的SOP應該是基本相同的，只是工藝條件不一樣； 建議明確組織機構(gòu)，并有組織機構(gòu)的管理程序。 明確聲明企業(yè)符合Q7A：國外無300000級潔凈區(qū)，應按照100000級（D級）進行改造 文件：a. 文件的命名，應統(tǒng)一到SOP上去；b. 文件的劃分，應按Q7A的十八章劃分為九個系統(tǒng)：人員與機構(gòu)：人力資源部或公司辦公室管理，制訂職責、權(quán)限；設備與廠房：設備部門管理，制訂設備的采購、確認、維護保養(yǎng)規(guī)定；物料管理：由物資部門管理，制訂采購、驗收、儲存、使用、發(fā)放、請驗等規(guī)定；衛(wèi)生：制訂包括人員衛(wèi)生、設備衛(wèi)生、容器衛(wèi)生、管道衛(wèi)生、生產(chǎn)場地衛(wèi)生、潔具的衛(wèi)生的規(guī)定，應包括清潔對象、清潔頻率（生產(chǎn)完成后、設備檢修后、超出有效期后、更換生產(chǎn)品種時）、所用清潔劑、消毒劑的使用、清潔的方法、潔具的清潔；驗證管理：應建立驗證的組織機構(gòu)，由QA部總牽頭，分為三個方面：工藝及清潔驗證由生產(chǎn)部門負責，檢驗方法驗由QC負責，設備設施驗證由設備管理部門負責。寫四個方面的規(guī)程，一個是驗證的總文件，另外由三個部門分別寫負責方面驗證的管理；文件管理的文件：文件應包括SOP、驗證方案及報告、記錄、工藝規(guī)程。對于生產(chǎn)的文件應為記錄依據(jù)SOP，SOP依據(jù)工藝規(guī)程；質(zhì)量管理：質(zhì)量管理包括QA和QC，審查質(zhì)量管理文件是比較全面的，應增加一個批號的管理程序，對所有的物料的批號做出統(tǒng)一規(guī)定；生產(chǎn)管理：設備操作應寫入崗位操作規(guī)程，SOP一定要放在生產(chǎn)現(xiàn)場，衛(wèi)生規(guī)程一定要放在崗位，設備的維護保養(yǎng)規(guī)程應放在崗位；銷售管理：重新帖簽的規(guī)定應制訂，對所有的采購商都應注明符合Q7A的要求，要求其在提供的標簽上注明生產(chǎn)商及地址。附件三 GMP硬件準備中常見難題失誤與應對建議硬件準備中常見難題失誤與應對建議 （一）在硬件準備的過程中未經(jīng)科學規(guī)劃和論證，整改或新建工程倉促上馬，具體表現(xiàn)為 未能根據(jù)企業(yè)目前的產(chǎn)品構(gòu)和未來的主要發(fā)展方向來取舍整改的劑型； 未能事先根據(jù)企業(yè)未來的發(fā)展戰(zhàn)略（股改、上市和資本運營）規(guī)劃好整改的投資規(guī)模、設計產(chǎn)能和分期建設的階段劃分； 并未根據(jù)企業(yè)當前所具備的資金基礎和人員基礎來進行整改； 沒有一個合理的時間安排。一種是沒有倒計時的工作進度，工程隨意拖期；另一種是以行政命令來確定時間表，違背科學地趕時間，最終難以保證質(zhì)量。 應對建議：認真、科學地做好前期規(guī)劃，并安排多重論證 設計院的設計按工程的總投資一定的比例收費，與企業(yè)的利益有沖突； 專業(yè)設計院的數(shù)量有限。但目前時間緊、任務多，難以保證設計質(zhì)量； 醫(yī)藥專業(yè)設計院是解決工程問題的專家，不是藥品生產(chǎn)工藝的專家，不可能幫助生產(chǎn)企業(yè)在投資硬件整改的過程中同時改進生產(chǎn)工藝、降低成本； 許多企業(yè)認為一旦與專業(yè)設計院簽定了設計委托合同后，就可大撒把，對設計院過于迷信，對設計方案連起碼的論證都不進行，就著急馬上安排按圖施工，工程完工后或試生產(chǎn)后才發(fā)現(xiàn)許多完全可以在事前規(guī)避的失誤。 應對建議：生產(chǎn)企業(yè)應以自己為主解決工藝改進、設備選型和投資規(guī)模，一次規(guī)劃，分步實施。 藥廠的凈化施工質(zhì)量是非常重要的，一定要選擇有經(jīng)驗的專業(yè)凈化施工單位，不能選擇一般的室內(nèi)裝修公司（那怕曾裝修過五星級酒店）； 凈化工程最好由一家施工單位總承包，該單位可再次分包，但總體協(xié)調(diào)和質(zhì)量責任都非常明確。切記將圍護結(jié)構(gòu)（地面、墻體等）、凈化系統(tǒng)（空調(diào)、制冷、送風管道等）、工藝設施（水、電、汽等）分別與多家簽定施工合同，由于多家施工單位都會站在各自的立場上，在施工過程中難以相互配合，特別是一旦出現(xiàn)了質(zhì)量問題，大家相互推諉，不利于問題的解決。 應對建議：對凈化施工單位事前考察（樣板、基地和技術(shù)人員），通過招標確定合同，過程控制和驗收。 建廠選址時應考慮周邊環(huán)境對潔凈廠房污染小，同時藥廠也應對周邊的污染較??； 盡量選擇在已初步具備一定條件的國家級（至少省市級）開發(fā)區(qū)內(nèi)設廠； 廠區(qū)內(nèi)生產(chǎn)區(qū)、生活區(qū)和管理區(qū)要分開；人流門、物流門及廠區(qū)內(nèi)的道路設計要合理；鍋爐房、動物房、原料庫、成品與包材庫、危險品庫、垃圾站、動力站、污水處理站等設施的選址要遵照相關(guān)規(guī)定； 有機地、整體地、有計劃地安排一期、二期和三期用地。 應對建議：在簽定土地使用協(xié)議時，一同將各項保證措施（最好由開發(fā)區(qū)統(tǒng)一供汽、污水處理）和優(yōu)惠政策等條件寫入合同。一次完成整個廠區(qū)的發(fā)展規(guī)劃，分步實施。 設計車間工藝布局的基本出發(fā)點是依據(jù)主要產(chǎn)品的生產(chǎn)批件來保證合理的生產(chǎn)工藝流程； 要根據(jù)工藝、設備和產(chǎn)量等因素設計每一功能間的布局； 不同潔凈環(huán)境的有效隔離與保障，合理的人流、物流，產(chǎn)塵間的除塵設施和門的開閉方向、安全門的設置等等非常簡單的問題； 生產(chǎn)的設計應提前考慮企業(yè)的未來發(fā)展，車間內(nèi)可預留一定的空間。 應對建議：精心設計，反復論證。應在施工前邀請專家審核，否則認證前還將修改，不但浪費資金，而且耽誤時間 、安裝驗收與試生產(chǎn)： 目前制藥機械的發(fā)展速度很快，價格性能比也是越來越好； 關(guān)鍵設備的選用，可能要涉及生產(chǎn)工藝的改變； 設計時一定要進行整條生產(chǎn)線所有設備的產(chǎn)能平衡計算，不應出現(xiàn)瓶頸問題； 在選定的設備時，不能單一地考慮價格，還要考慮安裝與維修服務等，技術(shù)資料和驗證報告一定要由制造商提供，不能再選用國家計委已明文淘汰的設備產(chǎn)品； 目前名牌設備普遍供不應求，藥廠應提前定貨。 應對建議：多考察（制造廠、使用單位）；沒有把握的情況下更應慎重，簽定合同前安排必要的試驗；隨機必須提供GMP設備驗證報告。 質(zhì)量部辦公場所也存在著合理布局的問題，如留樣觀察室、標準室、精密儀器室等有一定的溫、濕度控制要求，微生物限度檢定室要有凈化要求。一些藥廠對質(zhì)量部的重視程度不夠，與新建的整體環(huán)境不匹配； 試驗與檢測設備的選購原則應參考國家批準的產(chǎn)品的質(zhì)量標準，即要符合實際工作的需要，又不應投資過大（因為目前主要設備一般都選擇進口），造成浪費。 應對建議：一定要重視質(zhì)量部的工作環(huán)境和相應設備、儀器，應以生產(chǎn)批件中的質(zhì)量標準為基本依據(jù)。 對用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等的適用范圍和精密度檢驗，應按生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗的要求定期進行效驗和標定，此項工作應提前與當?shù)丶夹g(shù)監(jiān)督部門協(xié)調(diào)； 在凈化車間內(nèi)，應更換原有不符合GMP認證要求的工、器具等，添加必要的不銹鋼地架等； 企業(yè)被眾多的專家和顧問意見搞得不知所措。一種情況是，不同專家和顧問得意見相左；另一種情況是，部分專家和顧問的意見背后有私心或一定的經(jīng)濟目的。 應對建議：要虛心聽取不同專家和顧問的意見，但采取行動時要慎重。附件四 GMP檢查有關(guān)情況匯總第一方面：現(xiàn)場檢查第一站：*車間；人流通道內(nèi)的污染取和非污染區(qū)的劃線管理。；百級工作服單獨標志。、鞋套應按照工作服統(tǒng)一進行。（密閉單獨包裝）。（如：滅菌柜和消毒液桶）（指運送車）應執(zhí)行單獨“標示”管理和密封改進。；回風欄與墻體密封。，且溶液保存條件應符合。，降低質(zhì)量風險。（非無菌間的層流保護），減少質(zhì)量隱患。（列出：廠家的具體產(chǎn)品信息）；該管路的清洗和消毒處理。，應按照無菌用具執(zhí)行管理。；電子溫濕度表沒有校正。第二站：三車間；手套管理一樣問題。（無菌）的陽角密封加強。、存放用具不當；有霉斑污染。（培訓和責任心）。第三站：制水間純化水的酸堿度檢查標準不當。呼吸器的濾芯管理和氣泡點測定。各回水的水質(zhì)的檢查工作加強。第四站：原料倉庫。；領(lǐng)料登記與領(lǐng)料單不一一對應。（和分裝）缺少在質(zhì)量管理人員監(jiān)督。，易污染變質(zhì)。第四站：成品倉庫。（一個批號一個箱內(nèi)一張）。第五站：質(zhì)檢部。，減少靜電干擾。：將室外機移走。，防止數(shù)據(jù)丟失。第二方面：軟件檢查，沒有形成綱領(lǐng)文件，；沒有轉(zhuǎn)化為SOP和工藝規(guī)程。、滅菌驗證部分內(nèi)容。；缺少必要的檢查記錄。：剩余補退庫批準單；超出補計劃外領(lǐng)用單；補充凍干指令；補充無菌藥液放行指令單；補充物料平衡率（與收得率區(qū)分）。，應重新修訂；按照實際情況制定。*加強無菌意識；加強驗證嚴謹觀念；加強人員培訓；加強基礎管理；加強物料規(guī)范管理。附件五 GMP認證中常見問題 一 、從檢查的角度看文件 1．文件編寫 1)滿足規(guī)范基本要求，至少應包括所必須的內(nèi)容。 2)符合生產(chǎn)實際。 2．文件實際如何作的 1)現(xiàn)行版本文件是否在存放部門，現(xiàn)行版本是否得到批準。 2)具體內(nèi)容是否可操作，是否按文件去做了。 3)QA監(jiān)控是形式還是實質(zhì)。QA是文件執(zhí)行中的警察。 4)自檢情況。 3．記錄 1)內(nèi)容項目設定要合理 2)記錄填寫：準確(帳/物/卡相符)，及時，修改方式。 4．檔案保存情況 1)檔案要有目錄。 2)收集匯總要符合文件要求 二 、文件常有的錯誤 1)審核和批準授權(quán)不清楚，不科學，不合情理 2)分發(fā)部門和頒發(fā)部門設定不對 3)文件修訂要提出先決意見。 4)撤消要有先決意見。 5)注意編制中對一切的理解。 各級機構(gòu)和人員職責要包括一切 設備要包括公用工程，檢驗儀器 定期要有具體日期。 分項寫，不要怕多。 6)新老版本交替，要有批準和回收。 7)內(nèi)容不具體，可操作性差，語言不落實。 8)用詞不規(guī)范。 9)格式不統(tǒng)一，不規(guī)范。統(tǒng)一的文頭和格式，不要缺項。 10)文件題目的準確性。 建議：就用六個詞：質(zhì)量標準，工藝規(guī)程，驗證方案，管理規(guī)程，操作規(guī)程，職責。 11)表格的實用性。 12)生效時間和批準日期的關(guān)系，矛盾。 13)審核人簽名。 三．編制方法、主要內(nèi)容的問題 1． 人員和結(jié)構(gòu)： 組織機構(gòu)三個圖，確定人員表三個表，工作標準各級機構(gòu)和人員職責，管理標準一個，培訓管理規(guī)程，至少應包括 1)培訓計劃的制定：含主持，對象，內(nèi)容，時間，老師的聘任，考核方式。 2)培訓教材 3)培訓和考核 4)造冊登記 5)培訓的評價和總結(jié) 6)考核不合格人員的處理 7)上崗證的發(fā)放 8)如何建立培訓檔案。 2．廠房設施 設計，施工，驗收，維護保養(yǎng)，竣工。 要有廠區(qū)布局區(qū)，工藝布局圖，凈化分布圖，人/物流圖，送回風分布圖，倉儲/質(zhì)檢布局圖,給排水,電力,設備圖紙存檔。注意壓差計。 3．設備 包括4類公用，輔助，工藝，質(zhì)檢；問題包括： 1)缺公用設備設施的SOP和清潔SOP。 2)忽略動力部門的文件納入文件體系。 3)狀態(tài)標志設備狀態(tài)完好，檢修，待修。 運行狀態(tài)運行及停用。，品名，規(guī)格，批號。 計量狀態(tài) 清潔狀態(tài)清潔/未清潔，滅菌/未滅菌 4)管線標志不全。 5)預確認資料不全。 6)應作的監(jiān)測周期不出報告。 7)定期維修保養(yǎng)沒有專人管理。 4．物料 1)供應商審計，質(zhì)量評價，特殊審批。 購入，儲存(特殊儲存條件，特殊藥品儲存。)保管，養(yǎng)護，發(fā)放等。 2)成品合格/不合格，待驗的管理。最好用拉線和換牌。 3)標簽說明書的管理，文字內(nèi)容不同，數(shù)量不符，無銷毀紀錄，無指令發(fā)放。 4)貨位卡登記，合箱存放，倉儲五防(不許用鼠藥)，零頭管理。 問題： 1)供貨商審計資料不全，深度不夠。 2)供貨的合法性，用了非規(guī)定供應商無特殊批準。 3)應特殊儲存物料的儲存條件。 4)不經(jīng)判定就發(fā)貨。(非質(zhì)量退貨)。 5)取樣件數(shù)不合要求/取樣后不封存/取樣證發(fā)放不合理。 5．衛(wèi)生問題 1)缺項，應有各項衛(wèi)生制度，應有專人負責。 2)工服洗滌的記錄不完全。 3)清潔規(guī)程不具體，沒有方法，不好操作。 4)潔具處理不科學，分別設規(guī)程。 5)存放和碼放位置不科學，交叉污染。 6)潔具的材質(zhì)，發(fā)霉。 6．驗證問題 1)第57，58條規(guī)定不全。 2)方案要科學。 3)驗證報告，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計資料不全。 評價和建議沒有支持的依據(jù)。 1