【正文】 、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)由QA時(shí)行頒布；1一級種子罐雖有清洗規(guī)程但無單獨(dú)的清洗記錄。1廠房由誰管理、設(shè)備由誰管理沒有明確的規(guī)定；1所有批號(hào)系統(tǒng)的管理應(yīng)由QA部下文統(tǒng)一；1偏差調(diào)查采取的措施之一就是進(jìn)行培訓(xùn)，這一點(diǎn)非常重要，是檢查重點(diǎn)；1驗(yàn)證管理程序 缺乏工藝、分析方法和設(shè)備三個(gè)方面的驗(yàn)證管理規(guī)程。實(shí)施驗(yàn)證未制定驗(yàn)證主計(jì)劃。 組織構(gòu)架問題：a. 明確產(chǎn)品出口的持有人是誰，目前來看比較亂；b. 文件系統(tǒng)的管理不一致，例如：生產(chǎn)批號(hào)的編制A車間與B車間的不一致；相同生產(chǎn)工序的SOP應(yīng)該是基本相同的，只是工藝條件不一樣； 建議明確組織機(jī)構(gòu)，并有組織機(jī)構(gòu)的管理程序。 明確聲明企業(yè)符合Q7A：國外無300000級潔凈區(qū)，應(yīng)按照100000級（D級）進(jìn)行改造 文件：a. 文件的命名，應(yīng)統(tǒng)一到SOP上去；b. 文件的劃分，應(yīng)按Q7A的十八章劃分為九個(gè)系統(tǒng)：人員與機(jī)構(gòu)：人力資源部或公司辦公室管理，制訂職責(zé)、權(quán)限；設(shè)備與廠房：設(shè)備部門管理，制訂設(shè)備的采購、確認(rèn)、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)定；物料管理：由物資部門管理，制訂采購、驗(yàn)收、儲(chǔ)存、使用、發(fā)放、請驗(yàn)等規(guī)定；衛(wèi)生：制訂包括人員衛(wèi)生、設(shè)備衛(wèi)生、容器衛(wèi)生、管道衛(wèi)生、生產(chǎn)場地衛(wèi)生、潔具的衛(wèi)生的規(guī)定，應(yīng)包括清潔對象、清潔頻率（生產(chǎn)完成后、設(shè)備檢修后、超出有效期后、更換生產(chǎn)品種時(shí)）、所用清潔劑、消毒劑的使用、清潔的方法、潔具的清潔；驗(yàn)證管理：應(yīng)建立驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)，由QA部總牽頭，分為三個(gè)方面：工藝及清潔驗(yàn)證由生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)，檢驗(yàn)方法驗(yàn)由QC負(fù)責(zé)，設(shè)備設(shè)施驗(yàn)證由設(shè)備管理部門負(fù)責(zé)。寫四個(gè)方面的規(guī)程，一個(gè)是驗(yàn)證的總文件，另外由三個(gè)部門分別寫負(fù)責(zé)方面驗(yàn)證的管理；文件管理的文件：文件應(yīng)包括SOP、驗(yàn)證方案及報(bào)告、記錄、工藝規(guī)程。對于生產(chǎn)的文件應(yīng)為記錄依據(jù)SOP，SOP依據(jù)工藝規(guī)程；質(zhì)量管理：質(zhì)量管理包括QA和QC，審查質(zhì)量管理文件是比較全面的，應(yīng)增加一個(gè)批號(hào)的管理程序，對所有的物料的批號(hào)做出統(tǒng)一規(guī)定；生產(chǎn)管理：設(shè)備操作應(yīng)寫入崗位操作規(guī)程，SOP一定要放在生產(chǎn)現(xiàn)場，衛(wèi)生規(guī)程一定要放在崗位，設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程應(yīng)放在崗位；銷售管理：重新帖簽的規(guī)定應(yīng)制訂，對所有的采購商都應(yīng)注明符合Q7A的要求，要求其在提供的標(biāo)簽上注明生產(chǎn)商及地址。附件三 GMP硬件準(zhǔn)備中常見難題失誤與應(yīng)對建議硬件準(zhǔn)備中常見難題失誤與應(yīng)對建議 （一）在硬件準(zhǔn)備的過程中未經(jīng)科學(xué)規(guī)劃和論證，整改或新建工程倉促上馬，具體表現(xiàn)為 未能根據(jù)企業(yè)目前的產(chǎn)品構(gòu)和未來的主要發(fā)展方向來取舍整改的劑型； 未能事先根據(jù)企業(yè)未來的發(fā)展戰(zhàn)略（股改、上市和資本運(yùn)營）規(guī)劃好整改的投資規(guī)模、設(shè)計(jì)產(chǎn)能和分期建設(shè)的階段劃分； 并未根據(jù)企業(yè)當(dāng)前所具備的資金基礎(chǔ)和人員基礎(chǔ)來進(jìn)行整改； 沒有一個(gè)合理的時(shí)間安排。一種是沒有倒計(jì)時(shí)的工作進(jìn)度，工程隨意拖期；另一種是以行政命令來確定時(shí)間表，違背科學(xué)地趕時(shí)間，最終難以保證質(zhì)量。 應(yīng)對建議：認(rèn)真、科學(xué)地做好前期規(guī)劃，并安排多重論證 設(shè)計(jì)院的設(shè)計(jì)按工程的總投資一定的比例收費(fèi)，與企業(yè)的利益有沖突； 專業(yè)設(shè)計(jì)院的數(shù)量有限。但目前時(shí)間緊、任務(wù)多，難以保證設(shè)計(jì)質(zhì)量； 醫(yī)藥專業(yè)設(shè)計(jì)院是解決工程問題的專家，不是藥品生產(chǎn)工藝的專家，不可能幫助生產(chǎn)企業(yè)在投資硬件整改的過程中同時(shí)改進(jìn)生產(chǎn)工藝、降低成本； 許多企業(yè)認(rèn)為一旦與專業(yè)設(shè)計(jì)院簽定了設(shè)計(jì)委托合同后，就可大撒把，對設(shè)計(jì)院過于迷信，對設(shè)計(jì)方案連起碼的論證都不進(jìn)行，就著急馬上安排按圖施工，工程完工后或試生產(chǎn)后才發(fā)現(xiàn)許多完全可以在事前規(guī)避的失誤。 應(yīng)對建議：生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)以自己為主解決工藝改進(jìn)、設(shè)備選型和投資規(guī)模，一次規(guī)劃，分步實(shí)施。 藥廠的凈化施工質(zhì)量是非常重要的，一定要選擇有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)凈化施工單位，不能選擇一般的室內(nèi)裝修公司（那怕曾裝修過五星級酒店）； 凈化工程最好由一家施工單位總承包，該單位可再次分包，但總體協(xié)調(diào)和質(zhì)量責(zé)任都非常明確。切記將圍護(hù)結(jié)構(gòu)（地面、墻體等）、凈化系統(tǒng)（空調(diào)、制冷、送風(fēng)管道等）、工藝設(shè)施（水、電、汽等）分別與多家簽定施工合同，由于多家施工單位都會(huì)站在各自的立場上，在施工過程中難以相互配合，特別是一旦出現(xiàn)了質(zhì)量問題，大家相互推諉，不利于問題的解決。 應(yīng)對建議：對凈化施工單位事前考察（樣板、基地和技術(shù)人員），通過招標(biāo)確定合同，過程控制和驗(yàn)收。 建廠選址時(shí)應(yīng)考慮周邊環(huán)境對潔凈廠房污染小，同時(shí)藥廠也應(yīng)對周邊的污染較??； 盡量選擇在已初步具備一定條件的國家級（至少省市級）開發(fā)區(qū)內(nèi)設(shè)廠； 廠區(qū)內(nèi)生產(chǎn)區(qū)、生活區(qū)和管理區(qū)要分開；人流門、物流門及廠區(qū)內(nèi)的道路設(shè)計(jì)要合理；鍋爐房、動(dòng)物房、原料庫、成品與包材庫、危險(xiǎn)品庫、垃圾站、動(dòng)力站、污水處理站等設(shè)施的選址要遵照相關(guān)規(guī)定； 有機(jī)地、整體地、有計(jì)劃地安排一期、二期和三期用地。 應(yīng)對建議：在簽定土地使用協(xié)議時(shí)，一同將各項(xiàng)保證措施（最好由開發(fā)區(qū)統(tǒng)一供汽、污水處理）和優(yōu)惠政策等條件寫入合同。一次完成整個(gè)廠區(qū)的發(fā)展規(guī)劃，分步實(shí)施。 設(shè)計(jì)車間工藝布局的基本出發(fā)點(diǎn)是依據(jù)主要產(chǎn)品的生產(chǎn)批件來保證合理的生產(chǎn)工藝流程； 要根據(jù)工藝、設(shè)備和產(chǎn)量等因素設(shè)計(jì)每一功能間的布局； 不同潔凈環(huán)境的有效隔離與保障，合理的人流、物流，產(chǎn)塵間的除塵設(shè)施和門的開閉方向、安全門的設(shè)置等等非常簡單的問題； 生產(chǎn)的設(shè)計(jì)應(yīng)提前考慮企業(yè)的未來發(fā)展，車間內(nèi)可預(yù)留一定的空間。 應(yīng)對建議：精心設(shè)計(jì)，反復(fù)論證。應(yīng)在施工前邀請專家審核，否則認(rèn)證前還將修改，不但浪費(fèi)資金，而且耽誤時(shí)間 、安裝驗(yàn)收與試生產(chǎn)： 目前制藥機(jī)械的發(fā)展速度很快，價(jià)格性能比也是越來越好； 關(guān)鍵設(shè)備的選用，可能要涉及生產(chǎn)工藝的改變； 設(shè)計(jì)時(shí)一定要進(jìn)行整條生產(chǎn)線所有設(shè)備的產(chǎn)能平衡計(jì)算，不應(yīng)出現(xiàn)瓶頸問題； 在選定的設(shè)備時(shí)，不能單一地考慮價(jià)格，還要考慮安裝與維修服務(wù)等，技術(shù)資料和驗(yàn)證報(bào)告一定要由制造商提供，不能再選用國家計(jì)委已明文淘汰的設(shè)備產(chǎn)品； 目前名牌設(shè)備普遍供不應(yīng)求，藥廠應(yīng)提前定貨。 應(yīng)對建議：多考察（制造廠、使用單位）；沒有把握的情況下更應(yīng)慎重，簽定合同前安排必要的試驗(yàn)；隨機(jī)必須提供GMP設(shè)備驗(yàn)證報(bào)告。 質(zhì)量部辦公場所也存在著合理布局的問題，如留樣觀察室、標(biāo)準(zhǔn)室、精密儀器室等有一定的溫、濕度控制要求，微生物限度檢定室要有凈化要求。一些藥廠對質(zhì)量部的重視程度不夠，與新建的整體環(huán)境不匹配； 試驗(yàn)與檢測設(shè)備的選購原則應(yīng)參考國家批準(zhǔn)的產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即要符合實(shí)際工作的需要，又不應(yīng)投資過大（因?yàn)槟壳爸饕O(shè)備一般都選擇進(jìn)口），造成浪費(fèi)。 應(yīng)對建議：一定要重視質(zhì)量部的工作環(huán)境和相應(yīng)設(shè)備、儀器，應(yīng)以生產(chǎn)批件中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為基本依據(jù)。 對用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量具、衡器等的適用范圍和精密度檢驗(yàn)，應(yīng)按生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗(yàn)的要求定期進(jìn)行效驗(yàn)和標(biāo)定，此項(xiàng)工作應(yīng)提前與當(dāng)?shù)丶夹g(shù)監(jiān)督部門協(xié)調(diào)； 在凈化車間內(nèi)，應(yīng)更換原有不符合GMP認(rèn)證要求的工、器具等，添加必要的不銹鋼地架等； 企業(yè)被眾多的專家和顧問意見搞得不知所措。一種情況是，不同專家和顧問得意見相左；另一種情況是，部分專家和顧問的意見背后有私心或一定的經(jīng)濟(jì)目的。 應(yīng)對建議：要虛心聽取不同專家和顧問的意見，但采取行動(dòng)時(shí)要慎重。附件四 GMP檢查有關(guān)情況匯總第一方面：現(xiàn)場檢查第一站：*車間；人流通道內(nèi)的污染取和非污染區(qū)的劃線管理。；百級工作服單獨(dú)標(biāo)志。、鞋套應(yīng)按照工作服統(tǒng)一進(jìn)行。（密閉單獨(dú)包裝）。（如：滅菌柜和消毒液桶）（指運(yùn)送車）應(yīng)執(zhí)行單獨(dú)“標(biāo)示”管理和密封改進(jìn)。；回風(fēng)欄與墻體密封。，且溶液保存條件應(yīng)符合。，降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。（非無菌間的層流保護(hù)），減少質(zhì)量隱患。（列出：廠家的具體產(chǎn)品信息）；該管路的清洗和消毒處理。，應(yīng)按照無菌用具執(zhí)行管理。；電子溫濕度表沒有校正。第二站：三車間；手套管理一樣問題。（無菌）的陽角密封加強(qiáng)。、存放用具不當(dāng)；有霉斑污染。（培訓(xùn)和責(zé)任心）。第三站：制水間純化水的酸堿度檢查標(biāo)準(zhǔn)不當(dāng)。呼吸器的濾芯管理和氣泡點(diǎn)測定。各回水的水質(zhì)的檢查工作加強(qiáng)。第四站：原料倉庫。；領(lǐng)料登記與領(lǐng)料單不一一對應(yīng)。（和分裝）缺少在質(zhì)量管理人員監(jiān)督。，易污染變質(zhì)。第四站：成品倉庫。（一個(gè)批號(hào)一個(gè)箱內(nèi)一張）。第五站：質(zhì)檢部。，減少靜電干擾。：將室外機(jī)移走。，防止數(shù)據(jù)丟失。第二方面：軟件檢查，沒有形成綱領(lǐng)文件，；沒有轉(zhuǎn)化為SOP和工藝規(guī)程。、滅菌驗(yàn)證部分內(nèi)容。；缺少必要的檢查記錄。：剩余補(bǔ)退庫批準(zhǔn)單；超出補(bǔ)計(jì)劃外領(lǐng)用單；補(bǔ)充凍干指令；補(bǔ)充無菌藥液放行指令單；補(bǔ)充物料平衡率（與收得率區(qū)分）。，應(yīng)重新修訂；按照實(shí)際情況制定。*加強(qiáng)無菌意識(shí)；加強(qiáng)驗(yàn)證嚴(yán)謹(jǐn)觀念；加強(qiáng)人員培訓(xùn)；加強(qiáng)基礎(chǔ)管理；加強(qiáng)物料規(guī)范管理。附件五 GMP認(rèn)證中常見問題 一 、從檢查的角度看文件 1．文件編寫 1)滿足規(guī)范基本要求，至少應(yīng)包括所必須的內(nèi)容。 2)符合生產(chǎn)實(shí)際。 2．文件實(shí)際如何作的 1)現(xiàn)行版本文件是否在存放部門，現(xiàn)行版本是否得到批準(zhǔn)。 2)具體內(nèi)容是否可操作，是否按文件去做了。 3)QA監(jiān)控是形式還是實(shí)質(zhì)。QA是文件執(zhí)行中的警察。 4)自檢情況。 3．記錄 1)內(nèi)容項(xiàng)目設(shè)定要合理 2)記錄填寫：準(zhǔn)確(帳/物/卡相符)，及時(shí)，修改方式。 4．檔案保存情況 1)檔案要有目錄。 2)收集匯總要符合文件要求 二 、文件常有的錯(cuò)誤 1)審核和批準(zhǔn)授權(quán)不清楚，不科學(xué)，不合情理 2)分發(fā)部門和頒發(fā)部門設(shè)定不對 3)文件修訂要提出先決意見。 4)撤消要有先決意見。 5)注意編制中對一切的理解。 各級機(jī)構(gòu)和人員職責(zé)要包括一切 設(shè)備要包括公用工程，檢驗(yàn)儀器 定期要有具體日期。 分項(xiàng)寫，不要怕多。 6)新老版本交替，要有批準(zhǔn)和回收。 7)內(nèi)容不具體，可操作性差，語言不落實(shí)。 8)用詞不規(guī)范。 9)格式不統(tǒng)一，不規(guī)范。統(tǒng)一的文頭和格式，不要缺項(xiàng)。 10)文件題目的準(zhǔn)確性。 建議：就用六個(gè)詞：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，工藝規(guī)程，驗(yàn)證方案，管理規(guī)程，操作規(guī)程，職責(zé)。 11)表格的實(shí)用性。 12)生效時(shí)間和批準(zhǔn)日期的關(guān)系，矛盾。 13)審核人簽名。 三．編制方法、主要內(nèi)容的問題 1． 人員和結(jié)構(gòu)： 組織機(jī)構(gòu)三個(gè)圖，確定人員表三個(gè)表，工作標(biāo)準(zhǔn)各級機(jī)構(gòu)和人員職責(zé)，管理標(biāo)準(zhǔn)一個(gè)，培訓(xùn)管理規(guī)程，至少應(yīng)包括 1)培訓(xùn)計(jì)劃的制定：含主持，對象，內(nèi)容，時(shí)間，老師的聘任，考核方式。 2)培訓(xùn)教材 3)培訓(xùn)和考核 4)造冊登記 5)培訓(xùn)的評價(jià)和總結(jié) 6)考核不合格人員的處理 7)上崗證的發(fā)放 8)如何建立培訓(xùn)檔案。 2．廠房設(shè)施 設(shè)計(jì)，施工，驗(yàn)收，維護(hù)保養(yǎng)，竣工。 要有廠區(qū)布局區(qū)，工藝布局圖，凈化分布圖，人/物流圖，送回風(fēng)分布圖，倉儲(chǔ)/質(zhì)檢布局圖,給排水,電力,設(shè)備圖紙存檔。注意壓差計(jì)。 3．設(shè)備 包括4類公用，輔助，工藝，質(zhì)檢；問題包括： 1)缺公用設(shè)備設(shè)施的SOP和清潔SOP。 2)忽略動(dòng)力部門的文件納入文件體系。 3)狀態(tài)標(biāo)志設(shè)備狀態(tài)完好，檢修，待修。 運(yùn)行狀態(tài)運(yùn)行及停用。，品名，規(guī)格，批號(hào)。 計(jì)量狀態(tài) 清潔狀態(tài)清潔/未清潔，滅菌/未滅菌 4)管線標(biāo)志不全。 5)預(yù)確認(rèn)資料不全。 6)應(yīng)作的監(jiān)測周期不出報(bào)告。 7)定期維修保養(yǎng)沒有專人管理。 4．物料 1)供應(yīng)商審計(jì)，質(zhì)量評價(jià)，特殊審批。 購入，儲(chǔ)存(特殊儲(chǔ)存條件，特殊藥品儲(chǔ)存。)保管，養(yǎng)護(hù)，發(fā)放等。 2)成品合格/不合格，待驗(yàn)的管理。最好用拉線和換牌。 3)標(biāo)簽說明書的管理，文字內(nèi)容不同，數(shù)量不符，無銷毀紀(jì)錄，無指令發(fā)放。 4)貨位卡登記，合箱存放，倉儲(chǔ)五防(不許用鼠藥)，零頭管理。 問題： 1)供貨商審計(jì)資料不全，深度不夠。 2)供貨的合法性，用了非規(guī)定供應(yīng)商無特殊批準(zhǔn)。 3)應(yīng)特殊儲(chǔ)存物料的儲(chǔ)存條件。 4)不經(jīng)判定就發(fā)貨。(非質(zhì)量退貨)。 5)取樣件數(shù)不合要求/取樣后不封存/取樣證發(fā)放不合理。 5．衛(wèi)生問題 1)缺項(xiàng)，應(yīng)有各項(xiàng)衛(wèi)生制度，應(yīng)有專人負(fù)責(zé)。 2)工服洗滌的記錄不完全。 3)清潔規(guī)程不具體，沒有方法，不好操作。 4)潔具處理不科學(xué)，分別設(shè)規(guī)程。 5)存放和碼放位置不科學(xué)，交叉污染。 6)潔具的材質(zhì)，發(fā)霉。 6．驗(yàn)證問題 1)第57，58條規(guī)定不全。 2)方案要科學(xué)。 3)驗(yàn)證報(bào)告，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)資料不全。 評價(jià)和建議沒有支持的依據(jù)。 1