【正文】 別企業(yè)所用的儀器設(shè)備與主要產(chǎn)品檢驗(yàn)測(cè)試工作不匹配。未能理解設(shè)備、儀器的計(jì)量校驗(yàn)的用途和目的。裝試液的容器不符合規(guī)定。臨用新配是指當(dāng)天使用當(dāng)天配制。試劑、試液的儲(chǔ)藏條件不當(dāng)。如硫酸、鹽酸的標(biāo)準(zhǔn)滴定液使用的無水碳酸鈉，藥典規(guī)定在２７０～３００℃干燥恒重，卻使用了最高允許溫度為２５０℃的烘箱。如未放置于涼、暗處；容器的密封性差，未使用小口徑的棕色磨口瓶，特別是一些易揮發(fā)的溶液，如碘、鹽酸、溴、等標(biāo)準(zhǔn)滴定液；未按藥典要求對(duì)一些應(yīng)有防潮防二氧化碳的標(biāo)準(zhǔn)滴定液進(jìn)行防護(hù)，如高氯酸標(biāo)準(zhǔn)滴定液的防潮裝置、氫氧化鈉標(biāo)準(zhǔn)滴定液的防二氧化碳的裝置。（四）人員培訓(xùn)0701項(xiàng)出現(xiàn)頻次達(dá)146次。目前，很多企業(yè)的GMP培訓(xùn)尚停留在形式上，沒有真正達(dá)到培訓(xùn)的目的。%的企業(yè)有這項(xiàng)缺陷。記錄必須完整、及時(shí)和正確。有些企業(yè)對(duì)供應(yīng)商的審計(jì)只有簡(jiǎn)單的資質(zhì)審查，根本沒有質(zhì)量體系的考核。特殊性質(zhì)的物料的貯存管理不符合規(guī)定。目前企業(yè)的自檢工作大多還只是一種形式，沒有真正達(dá)到自檢的目的。這些企業(yè)（或車間）應(yīng)作為跟蹤檢查的重點(diǎn)。總體而言，通過第一輪GMP認(rèn)證，各個(gè)企業(yè)的硬件條件有了很大的提高，但軟件和管理則存在較多的問題。 附件八 GMP認(rèn)證申報(bào)資料及現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的問題161。161?，F(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的問題161。 161。 161。 161。 161。 涉及內(nèi)容：161。 ——廠區(qū)的衛(wèi)生狀況不佳。 ——防止昆蟲和其他動(dòng)物進(jìn)入措施不力。 161。 ——水系統(tǒng)定期清洗消毒的設(shè)定不合理；161。 ——高效過濾器未監(jiān)測(cè)或措施不完善；161。 ——微生物檢查室潔凈級(jí)別不符合藥典要求；161。 發(fā)現(xiàn)較多的缺陷條款：3803904004304702161。 ——標(biāo)簽說明書領(lǐng)用等規(guī)程的可操作性差。 161。 ——標(biāo)簽、說明書帳物不符；161。 161。 ——工衣穿戴不符合要求。 發(fā)現(xiàn)較多的缺陷條款： 5805906001161。 ——無驗(yàn)證主計(jì)劃，驗(yàn)證管理缺少系統(tǒng)性和計(jì)劃性；161。 ——驗(yàn)證方案、記錄和報(bào)告沒有作為一個(gè)整體進(jìn)行歸檔；161。 ——無驗(yàn)證相關(guān)人員的培訓(xùn)記錄；161。 ——設(shè)備清洗驗(yàn)證未對(duì)所有品種進(jìn)行分析評(píng)價(jià)161。 ——高效過濾器沒有檢漏,初中效過濾器的初阻尼未確認(rèn)。 ——中藥制劑對(duì)前處理及提取工序未做驗(yàn)證；161。 ——檢測(cè)方法的選擇不合理；161。 161。 ——文檔管理混亂，無產(chǎn)品質(zhì)量檔案；生產(chǎn)管理161。 ——批記錄未按規(guī)定修改；161。 ——未堅(jiān)持物料狀態(tài)標(biāo)示；161。 ——相對(duì)負(fù)壓、捕塵設(shè)施有效性不佳與清潔不徹底；161。 發(fā)現(xiàn)較多的缺陷條款：750750757601 161。 ——國家標(biāo)準(zhǔn)未能控制的項(xiàng)目（如在生產(chǎn)工藝中所用的一、二類有機(jī)溶劑），在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中未給予增定；161。 ——試液標(biāo)簽書寫不規(guī)范，標(biāo)準(zhǔn)液配制、貯存不當(dāng)； 161。 ——檢驗(yàn)設(shè)備使用記錄不完整；161。 ——穩(wěn)定性考察的環(huán)境條件不符合要求；161。 161。 161。 ——申請(qǐng)書未附申請(qǐng)認(rèn)證劑型及品種表； 161。 ——生產(chǎn)劑型和品種表內(nèi)容不全；161。 ——新建企業(yè)、新增生產(chǎn)范圍缺批生產(chǎn)記錄復(fù)印件；161。通過驗(yàn)證要證明在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中與其有關(guān)的機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料、衛(wèi)生、文件、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制方法等是否達(dá)到了預(yù)期的目的。無菌藥品生產(chǎn)過程驗(yàn)證內(nèi)容增加：滅菌設(shè)備；藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)。制藥設(shè)備（又稱制藥裝備），包括：* 原料藥機(jī)械及設(shè)備；* 制藥機(jī)械及設(shè)備（片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、 大輸液劑、水針劑、粉針劑、軟膠囊劑、液劑、霜?jiǎng)?、栓劑、滴眼劑、中藥制丸機(jī)等）；* 制藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)備；* 藥品檢驗(yàn)設(shè)備；* 藥用包裝機(jī)械設(shè)備；* 與制藥設(shè)備連用的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)； 等等。三、廠房（包括潔凈室） 走道窗戶隨意開啟； 凈化區(qū)與非凈化區(qū)之間開門或窗； 室內(nèi)蚊、蠅或螞蟻； 凈化操作間內(nèi)地漏不符合要求； 水池下水沒有水封； 管道穿越天花板處不密封； 直排口無防回風(fēng)裝置； 潔凈室的送風(fēng)口與回風(fēng)口位置不妥； 潔凈室內(nèi)有人、物流交叉現(xiàn)象； 消毒劑未定期更換； 1運(yùn)料車沿路有撒料現(xiàn)象； 1產(chǎn)粉塵多的操作間與其他操作間未保持相對(duì)負(fù)壓； 1裸手接觸藥品； 1未按要求穿潔凈服及戴口罩； 1洗衣間問題； 1清洗間問題； 1潔具間； 1安全出口。七、驗(yàn)證 驗(yàn)證機(jī)構(gòu)的建立； 驗(yàn)證內(nèi)容是否包括廠房、設(shè)施及設(shè)備（安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)）和產(chǎn)品驗(yàn)證；（《規(guī)范》第五十七條） 是否根據(jù)生產(chǎn)情況及產(chǎn)品提出驗(yàn)證項(xiàng)目、制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施；（《規(guī)范》第五十九條） 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備是否按驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證。 產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件是否具有完整的生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程； 批生產(chǎn)記錄是否作到完整、整潔、準(zhǔn)確、真實(shí)； 產(chǎn)品質(zhì)量管理文件是否齊全；等等。機(jī)械過濾器濾料材料，更換周期，反沖的依據(jù)。4.5.注射用水如何貯存，貯罐的清洗消毒方法及周期，呼吸器的材質(zhì)，孔徑，清洗消毒方法及更換周期。9.進(jìn)廠標(biāo)簽，說明書如何計(jì)數(shù)，按哪些規(guī)定作初步驗(yàn)收，如何計(jì)數(shù)發(fā)放，對(duì)退貨標(biāo)簽說明書如何核對(duì)數(shù)量及平衡，對(duì)不合格標(biāo)簽說明書如何處理，標(biāo)簽說明書及其他包裝材料如何抽樣。4.倉庫的溫濕度控制標(biāo)準(zhǔn)，不合格時(shí)如何處理。三、車間1.進(jìn)入一萬級(jí)的更衣程序，是否制訂了穿萬級(jí)潔凈服的操作規(guī)程。5.門、傳遞窗安裝壓差計(jì)的作用，不同級(jí)別及相同潔凈級(jí)別相鄰房間的壓差應(yīng)是多少。9.潔凈區(qū)內(nèi)的回風(fēng)口是否存過濾裝置，捕塵設(shè)施是否有防止空氣倒流的裝置。配料至灌裝結(jié)束的時(shí)間規(guī)定，灌裝結(jié)束至滅菌的時(shí)間規(guī)定。每批灌裝前，應(yīng)回料多少體積后才開始正式灌裝，灌裝時(shí)如何監(jiān)控裝量，檢測(cè)裝量的量筒是否與輸級(jí)規(guī)格相同，是否使用經(jīng)過標(biāo)定合格的量筒。每批產(chǎn)品灌裝的時(shí)間間隔是多少。配料罐，管道及洗灌裝封機(jī)清洗的終淋水如何監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)哪些項(xiàng)目。萬級(jí)潔凈服的清洗周期，機(jī)修工的潔凈服是否與潔凈區(qū)操作人員的潔凈服同時(shí)同機(jī)清洗。批生產(chǎn)填寫錯(cuò)誤時(shí)如何處理。25.四、空調(diào)系統(tǒng)1.如何控制潔凈區(qū)的溫濕度。五、質(zhì)檢1.滴定室的環(huán)境溫度，標(biāo)定的相對(duì)平均偏差是多少。5.進(jìn)入無菌室的更衣程序，無菌的取樣數(shù)量，如何檢測(cè)培養(yǎng)基的靈敏度，配制好的培養(yǎng)基保存時(shí)間。9.砷鹽、汞鹽、重鉻酸鉀硫酸清潔液及其他有毒試液如何銷毀處理。檢查員：那你是在這些房間中飛來飛去嗎？怎么從第一個(gè)房間到最后一個(gè)房間都是8:30記錄的？經(jīng)典Ⅱ背景：檢查壓片間，一女操作工，著潔凈服，口罩掩面，僅露出一雙大眼睛。161。經(jīng)典Ⅲ背景：檢查員工培訓(xùn)試卷，重點(diǎn)為總經(jīng)理、質(zhì)量部經(jīng)理等關(guān)鍵崗位人員接受培訓(xùn)情況。
。陪檢人員（頗為得意，幸虧準(zhǔn)備了）：在這里。161。161。檢查員：廠房驗(yàn)證中溫、濕度是怎么記錄的？陪檢人員：我按時(shí)到每個(gè)觀察點(diǎn)去記錄溫度計(jì)、濕度計(jì)顯示數(shù)值。11.菌種如何傳代，傳代斜面的編號(hào)規(guī)定，每次傳代幾支，傳代的菌種是否進(jìn)行革蘭氏染色檢定，菌種的保存溫度，菌種的傳代次數(shù)最多少代，多長(zhǎng)時(shí)間傳代一次。7.小容量玻璃容器的管理規(guī)定，標(biāo)定合格的小容量玻璃容器的有效期，標(biāo)定室內(nèi)的溫度要求，水溫與室溫之差是多少度，標(biāo)定用何種水，是否有標(biāo)準(zhǔn)溫度計(jì)，標(biāo)準(zhǔn)溫度計(jì)從何購得，有效期限是多少，是否有工作溫度計(jì)。3.成品留樣的管理規(guī)定，包括一般留樣的數(shù)量，重點(diǎn)考察產(chǎn)品的留樣數(shù)量，新產(chǎn)品或改變工藝處方的產(chǎn)品留樣數(shù)，各種留樣檢測(cè)周期及項(xiàng)目。4.初效、中效的更換周期或清洗方法及周期，按什么依據(jù)更換，清洗在什么地方清洗。進(jìn)入潔凈區(qū)的風(fēng)管是否有防止新鮮空氣倒流的裝置。26.發(fā)生不正常情況時(shí)，各工序如何處理（如配料含量偏低或偏高時(shí)，滅菌柜突然停電時(shí)）24.進(jìn)入潔凈區(qū)的人中數(shù)量級(jí)有何規(guī)定，對(duì)外來人員進(jìn)入潔凈區(qū)有何規(guī)定。已滅菌的潔凈服如何傳遞，滅菌后潔凈服的有效期是多少，潔凈服發(fā)放是否有記錄。潔凈區(qū)內(nèi)的容器、工具、地面、墻壁、設(shè)備等的清洗消毒方法，消毒劑的種類、消毒劑的配制方法，清洗消毒后規(guī)定多少有效期，生產(chǎn)結(jié)束后該類設(shè)施至清洗之間的最長(zhǎng)允許時(shí)間。組合蓋焊接溫度如何控制，洗灌封機(jī)的運(yùn)行速度。灌裝時(shí)，配料罐內(nèi)的料液底于65度時(shí)如何處理。滅菌柜的容量是多少，每個(gè)配料罐一批有多少個(gè)滅菌柜次。潔凈區(qū)內(nèi)的地漏如何清洗和消毒，消毒劑的種類，更換周期。7.潔凈區(qū)萬級(jí)及百級(jí)區(qū)域的潔凈度日常監(jiān)測(cè)規(guī)定。3.洗瓶用的壓縮空氣是否經(jīng)過過濾，過濾器是什么材質(zhì)的，多少孔徑，如何做起泡點(diǎn)試驗(yàn)以及更換周期，離子風(fēng)去靜電的效果如何監(jiān)測(cè)，標(biāo)準(zhǔn)是多少。6.原料、包裝材料是否按批發(fā)放，原料稱量室為何級(jí)別，人流物流的進(jìn)入程序，活性炭稱量室的捕塵設(shè)施的更換周期。2.注射用水的管道及貯罐用什么材質(zhì)，呼吸器如何做起泡點(diǎn)試驗(yàn)以及監(jiān)測(cè)周期。7.純化水貯罐的清洗消毒方法，取樣點(diǎn)位置，監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)測(cè)周期，出水超標(biāo)時(shí)的處理方法，回路純化水如何監(jiān)控，安裝的呼吸器是什么材質(zhì)的，孔徑，如何消毒滅菌及更換周期。反滲透裝置的工藝流程，清洗周期，清洗劑，出水控制標(biāo)準(zhǔn)。2. 十一、自檢 根據(jù)《規(guī)范》要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)要定期組織自檢，以證實(shí)與《規(guī)范》的要求一致； 自檢要有記錄，并形成自檢報(bào)告，同時(shí)提出改進(jìn)措施和建議。 無菌藥品生產(chǎn)過程驗(yàn)證還須增加以下內(nèi)容： （1）滅菌設(shè)備； （2）藥液過濾及灌封（分裝）系統(tǒng)。 五、設(shè)備 設(shè)備狀態(tài)標(biāo)志不明顯或不符合要求； 儀器、儀表無合格標(biāo)志或無使用記錄； 純化水罐及輸水管道不易清洗； 固定管道上未標(biāo)明內(nèi)容物名稱及流向。附件十 GMP認(rèn)證檢查過程中常見問題分析國家藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心梁 之 江 主任藥師2002 年 9 月一、機(jī)構(gòu)與人員 專業(yè)或GMP培訓(xùn)不到位； 質(zhì)檢人員數(shù)量偏少或培訓(xùn)力度不夠； 主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人為非醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)； 健康檢查及處理、安排不徹底。設(shè)備驗(yàn)證的作用驗(yàn)證是用文字證明一臺(tái)設(shè)備或一項(xiàng)工藝，能高度可靠并始終如一地生產(chǎn)出具有某種預(yù)定質(zhì)量的產(chǎn)品。藥品生產(chǎn)過程驗(yàn)證指在完成廠房、設(shè)施、設(shè)備的鑒定和質(zhì)控、計(jì)量部門的驗(yàn)證后，對(duì)生產(chǎn)線所在生產(chǎn)環(huán)境、工藝裝備的局部或整體功能、質(zhì)量控制方法及工藝條件的驗(yàn)證，確證該生產(chǎn)過程是有效的，且有重現(xiàn)性。 161。 ——工藝流程的書寫不規(guī)范。 ——廠房平面布局圖送、回、排風(fēng)圖不清晰或不全；大部分企業(yè)未報(bào)設(shè)備布局圖；161。 161。 161。 發(fā)現(xiàn)較多的缺陷條款： 8308401161。 161。 ——取樣不具代表性；161。 ——儀器設(shè)備與主要產(chǎn)品檢驗(yàn)工作不匹配；161。 161。 ——物料、器具定置管理。 161。 ——批記錄中數(shù)據(jù)不完整、追朔性差； 161。 涉及內(nèi)容：161。 161。 發(fā)現(xiàn)較多的缺陷條款： 6401 、6501161。 161。 ——工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證無材質(zhì)報(bào)告，無系統(tǒng)PID圖和取樣點(diǎn)圖；161。 161。 ——影響藥品質(zhì)量的工序或設(shè)備改變時(shí)未及時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)和驗(yàn)證；161。 ——驗(yàn)證數(shù)據(jù)沒有進(jìn)行匯總評(píng)價(jià)；161。 161。 161。 、設(shè)施、設(shè)備衛(wèi)生161。 ——清潔記錄形式化；161。 發(fā)現(xiàn)較多的缺陷條款： 4304904905401161。 ——復(fù)驗(yàn)周期未設(shè)定或設(shè)定不合理，到期未進(jìn)行復(fù)驗(yàn)；161。 ——中藥材、中藥飲片狀態(tài)標(biāo)識(shí)內(nèi)容不完整；161。 161。 ——部分設(shè)備無狀態(tài)標(biāo)識(shí)或不規(guī)范；161。 ——未按需安裝捕塵設(shè)備；161。 ——取水點(diǎn)防止污染措施不力；161。 ——指示壓差裝置未按需安裝；161。 ——不易清潔、維護(hù)保養(yǎng)不當(dāng)；161。 ——污染/廢水未經(jīng)處理或收集就排放；161。 ——對(duì)廠區(qū)周圍地勢(shì)、氣候、噪聲、產(chǎn)塵、鄰居等因素不進(jìn)行了解。 、理念、執(zhí)行與GMP要求有差距廠房和設(shè)施、設(shè)備161。 161。 、專業(yè)性、持續(xù)性差161。 發(fā)現(xiàn)較多的缺陷條款： 0600600701 161。 161。161。 內(nèi)容提要一、認(rèn)證情況簡(jiǎn)介二、認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的問題三、申報(bào)資料中存在的問題認(rèn)證情況簡(jiǎn)介161。企業(yè)的下一步工作重點(diǎn)應(yīng)加強(qiáng)GMP培訓(xùn)，提高GMP的認(rèn)識(shí)水平，提高企業(yè)文件的可操作性，從而真正提高企業(yè)的管理能力和產(chǎn)品質(zhì)量保證能力。各級(jí)藥監(jiān)部門要高度重視中藥提取委托加工和部分項(xiàng)目委托檢驗(yàn)的監(jiān)督管理問題。各級(jí)藥監(jiān)部門要高度重視認(rèn)證企業(yè)的跟蹤檢查。%的企業(yè)有這項(xiàng)缺陷。%的企業(yè)有這項(xiàng)缺陷。%的企業(yè)有這項(xiàng)缺陷。造成這項(xiàng)缺陷的原因主要是記錄的設(shè)計(jì)不夠合理，記錄人員的培訓(xùn)不到位。培訓(xùn)沒有針對(duì)性。人員培訓(xùn)不到位是企業(yè)實(shí)施GMP較差的一個(gè)主要原因。培養(yǎng)基的儲(chǔ)藏條件不符合要求。如硫代硫酸鈉標(biāo)準(zhǔn)滴定液的儲(chǔ)備液貯存時(shí)間不到就進(jìn)行標(biāo)化；EDTA標(biāo)準(zhǔn)滴定液標(biāo)化中使用的氧化鋅未經(jīng)800℃灼熾失重至恒重。標(biāo)化用基準(zhǔn)試劑的處理不當(dāng)。試液的配制有誤。試液容器的密封性差如使用廣口瓶、不密封的非磨口塞瓶等。試液標(biāo)簽不規(guī)范。必須進(jìn)行自校的儀器未進(jìn)行自校測(cè)試。計(jì)算公式和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的處理有誤。如缺儀器名稱和編號(hào)、儀器的主要參數(shù)，對(duì)照品的批號(hào)、含量和來源，滴定液的名稱和濃度及校正值；實(shí)驗(yàn)時(shí)間、溫濕度等。國家標(biāo)準(zhǔn)未能控制的項(xiàng)目（如在生產(chǎn)工藝中所用的一、二類有機(jī)溶劑），在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中未給予增定。（三）質(zhì)量部對(duì)實(shí)驗(yàn)室的管理7503項(xiàng)出現(xiàn)頻次