【正文】 、OOS分析的總結(jié)”、“ 、因質(zhì)量問題引起顧客投訴、退回及召回藥品情況總結(jié)”、“ ”、“ ”、“ ”、“ ”中的“總結(jié)”應(yīng)改為“審核”。偏差調(diào)查偏差分為一般偏差和關(guān)鍵偏差，這兩者均屬于不可接受偏差。偏差調(diào)查完后，QA人員應(yīng)該對(duì)員工進(jìn)行培訓(xùn)。3δ，對(duì)于偏離x0177。）舍里樂一車間提供的偏差實(shí)例是染菌?？捎迷噭┖校ū本┯校┗驁D片對(duì)所染菌進(jìn)行鑒定。供應(yīng)商質(zhì)量審核 應(yīng)該在程序文件中規(guī)定多長(zhǎng)時(shí)間對(duì)供應(yīng)商審計(jì)一次。物料平衡和收率是不同的概念，應(yīng)在工藝規(guī)程中定義物料平衡的概念。1廠房由誰管理、設(shè)備由誰管理沒有明確的規(guī)定；1所有批號(hào)系統(tǒng)的管理應(yīng)由QA部下文統(tǒng)一；1偏差調(diào)查采取的措施之一就是進(jìn)行培訓(xùn)，這一點(diǎn)非常重要，是檢查重點(diǎn)；1驗(yàn)證管理程序 缺乏工藝、分析方法和設(shè)備三個(gè)方面的驗(yàn)證管理規(guī)程。 組織構(gòu)架問題：a. 明確產(chǎn)品出口的持有人是誰，目前來看比較亂；b. 文件系統(tǒng)的管理不一致，例如：生產(chǎn)批號(hào)的編制A車間與B車間的不一致；相同生產(chǎn)工序的SOP應(yīng)該是基本相同的，只是工藝條件不一樣； 建議明確組織機(jī)構(gòu)，并有組織機(jī)構(gòu)的管理程序。寫四個(gè)方面的規(guī)程，一個(gè)是驗(yàn)證的總文件，另外由三個(gè)部門分別寫負(fù)責(zé)方面驗(yàn)證的管理；文件管理的文件：文件應(yīng)包括SOP、驗(yàn)證方案及報(bào)告、記錄、工藝規(guī)程。附件三 GMP硬件準(zhǔn)備中常見難題失誤與應(yīng)對(duì)建議硬件準(zhǔn)備中常見難題失誤與應(yīng)對(duì)建議 （一）在硬件準(zhǔn)備的過程中未經(jīng)科學(xué)規(guī)劃和論證，整改或新建工程倉促上馬，具體表現(xiàn)為 未能根據(jù)企業(yè)目前的產(chǎn)品構(gòu)和未來的主要發(fā)展方向來取舍整改的劑型； 未能事先根據(jù)企業(yè)未來的發(fā)展戰(zhàn)略（股改、上市和資本運(yùn)營(yíng)）規(guī)劃好整改的投資規(guī)模、設(shè)計(jì)產(chǎn)能和分期建設(shè)的階段劃分； 并未根據(jù)企業(yè)當(dāng)前所具備的資金基礎(chǔ)和人員基礎(chǔ)來進(jìn)行整改； 沒有一個(gè)合理的時(shí)間安排。 應(yīng)對(duì)建議：認(rèn)真、科學(xué)地做好前期規(guī)劃，并安排多重論證 設(shè)計(jì)院的設(shè)計(jì)按工程的總投資一定的比例收費(fèi)，與企業(yè)的利益有沖突； 專業(yè)設(shè)計(jì)院的數(shù)量有限。 應(yīng)對(duì)建議：生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)以自己為主解決工藝改進(jìn)、設(shè)備選型和投資規(guī)模，一次規(guī)劃，分步實(shí)施。切記將圍護(hù)結(jié)構(gòu)（地面、墻體等）、凈化系統(tǒng)（空調(diào)、制冷、送風(fēng)管道等）、工藝設(shè)施（水、電、汽等）分別與多家簽定施工合同，由于多家施工單位都會(huì)站在各自的立場(chǎng)上，在施工過程中難以相互配合，特別是一旦出現(xiàn)了質(zhì)量問題，大家相互推諉，不利于問題的解決。 建廠選址時(shí)應(yīng)考慮周邊環(huán)境對(duì)潔凈廠房污染小，同時(shí)藥廠也應(yīng)對(duì)周邊的污染較小； 盡量選擇在已初步具備一定條件的國(guó)家級(jí)（至少省市級(jí)）開發(fā)區(qū)內(nèi)設(shè)廠； 廠區(qū)內(nèi)生產(chǎn)區(qū)、生活區(qū)和管理區(qū)要分開；人流門、物流門及廠區(qū)內(nèi)的道路設(shè)計(jì)要合理；鍋爐房、動(dòng)物房、原料庫、成品與包材庫、危險(xiǎn)品庫、垃圾站、動(dòng)力站、污水處理站等設(shè)施的選址要遵照相關(guān)規(guī)定； 有機(jī)地、整體地、有計(jì)劃地安排一期、二期和三期用地。一次完成整個(gè)廠區(qū)的發(fā)展規(guī)劃，分步實(shí)施。 應(yīng)對(duì)建議：精心設(shè)計(jì)，反復(fù)論證。 應(yīng)對(duì)建議：多考察（制造廠、使用單位）；沒有把握的情況下更應(yīng)慎重，簽定合同前安排必要的試驗(yàn)；隨機(jī)必須提供GMP設(shè)備驗(yàn)證報(bào)告。一些藥廠對(duì)質(zhì)量部的重視程度不夠，與新建的整體環(huán)境不匹配； 試驗(yàn)與檢測(cè)設(shè)備的選購原則應(yīng)參考國(guó)家批準(zhǔn)的產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即要符合實(shí)際工作的需要，又不應(yīng)投資過大（因?yàn)槟壳爸饕O(shè)備一般都選擇進(jìn)口），造成浪費(fèi)。 對(duì)用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量具、衡器等的適用范圍和精密度檢驗(yàn)，應(yīng)按生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗(yàn)的要求定期進(jìn)行效驗(yàn)和標(biāo)定，此項(xiàng)工作應(yīng)提前與當(dāng)?shù)丶夹g(shù)監(jiān)督部門協(xié)調(diào)； 在凈化車間內(nèi)，應(yīng)更換原有不符合GMP認(rèn)證要求的工、器具等，添加必要的不銹鋼地架等； 企業(yè)被眾多的專家和顧問意見搞得不知所措。 應(yīng)對(duì)建議：要虛心聽取不同專家和顧問的意見，但采取行動(dòng)時(shí)要慎重。；百級(jí)工作服單獨(dú)標(biāo)志。（密閉單獨(dú)包裝）。，且溶液保存條件應(yīng)符合。（非無菌間的層流保護(hù)），減少質(zhì)量隱患。（列出：廠家的具體產(chǎn)品信息）；該管路的清洗和消毒處理。第二站：三車間；手套管理一樣問題。（培訓(xùn)和責(zé)任心）。呼吸器的濾芯管理和氣泡點(diǎn)測(cè)定。第四站：原料倉庫。第四站：成品倉庫。（一個(gè)批號(hào)一個(gè)箱內(nèi)一張）。第五站：質(zhì)檢部。，減少靜電干擾。，防止數(shù)據(jù)丟失。第二方面：軟件檢查，沒有形成綱領(lǐng)文件，；沒有轉(zhuǎn)化為SOP和工藝規(guī)程。：剩余補(bǔ)退庫批準(zhǔn)單；超出補(bǔ)計(jì)劃外領(lǐng)用單；補(bǔ)充凍干指令；補(bǔ)充無菌藥液放行指令單；補(bǔ)充物料平衡率（與收得率區(qū)分）。，應(yīng)重新修訂；按照實(shí)際情況制定。*加強(qiáng)無菌意識(shí)；加強(qiáng)驗(yàn)證嚴(yán)謹(jǐn)觀念；加強(qiáng)人員培訓(xùn)；加強(qiáng)基礎(chǔ)管理；加強(qiáng)物料規(guī)范管理。 2)符合生產(chǎn)實(shí)際。 2)具體內(nèi)容是否可操作，是否按文件去做了。 QA是文件執(zhí)行中的警察。 3．記錄 1)內(nèi)容項(xiàng)目設(shè)定要合理 2)記錄填寫：準(zhǔn)確(帳/物/卡相符)，及時(shí)，修改方式。 2)收集匯總要符合文件要求 二 、文件常有的錯(cuò)誤 1)審核和批準(zhǔn)授權(quán)不清楚，不科學(xué)，不合情理 2)分發(fā)部門和頒發(fā)部門設(shè)定不對(duì) 3)文件修訂要提出先決意見。 5)注意編制中對(duì)一切的理解。 分項(xiàng)寫，不要怕多。 7)內(nèi)容不具體，可操作性差，語言不落實(shí)。 9)格式不統(tǒng)一，不規(guī)范。 10)文件題目的準(zhǔn)確性。 11)表格的實(shí)用性。 13)審核人簽名。 2)培訓(xùn)教材 3)培訓(xùn)和考核 4)造冊(cè)登記 5)培訓(xùn)的評(píng)價(jià)和總結(jié) 6)考核不合格人員的處理 7)上崗證的發(fā)放 8)如何建立培訓(xùn)檔案。 要有廠區(qū)布局區(qū)，工藝布局圖，凈化分布圖，人/物流圖，送回風(fēng)分布圖，倉儲(chǔ)/質(zhì)檢布局圖,給排水,電力,設(shè)備圖紙存檔。 3．設(shè)備 包括4類公用，輔助，工藝，質(zhì)檢；問題包括： 1)缺公用設(shè)備設(shè)施的SOP和清潔SOP。 3)狀態(tài)標(biāo)志設(shè)備狀態(tài)完好，檢修，待修。 品名，規(guī)格，批號(hào)。 5)預(yù)確認(rèn)資料不全。 7)定期維修保養(yǎng)沒有專人管理。 購入，儲(chǔ)存(特殊儲(chǔ)存條件，特殊藥品儲(chǔ)存。 2)成品合格/不合格，待驗(yàn)的管理。 3)標(biāo)簽說明書的管理，文字內(nèi)容不同，數(shù)量不符，無銷毀紀(jì)錄，無指令發(fā)放。 問題： 1)供貨商審計(jì)資料不全，深度不夠。 3)應(yīng)特殊儲(chǔ)存物料的儲(chǔ)存條件。 (非質(zhì)量退貨)。 5．衛(wèi)生問題 1)缺項(xiàng)，應(yīng)有各項(xiàng)衛(wèi)生制度，應(yīng)有專人負(fù)責(zé)。 3)清潔規(guī)程不具體，沒有方法，不好操作。 5)存放和碼放位置不科學(xué)，交叉污染。 6．驗(yàn)證問題 1)第57，58條規(guī)定不全。 3)驗(yàn)證報(bào)告，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)資料不全。 4)對(duì)審核批準(zhǔn)力度不夠，只有簽字。 6)沒有再驗(yàn)證的規(guī)定或沒有時(shí)間規(guī)定。 2)裸手接觸藥品，百級(jí)裸手作業(yè)。 4)狀態(tài)標(biāo)志不全。 6)壓差計(jì)不靈敏/不達(dá)標(biāo)。 8)現(xiàn)場(chǎng)無使用文件。 10)凈化區(qū)溫濕度超標(biāo)。 不捕塵。 13)批生產(chǎn)紀(jì)錄，內(nèi)容和存檔。 9．質(zhì)量管理問題 1)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)必須是國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。 3)儀器用完要及時(shí)清洗。 5)毒品復(fù)稱要帶手套。 7)關(guān)于菌種傳代記錄。 9)冰箱的管理，應(yīng)有溫度計(jì)和記錄。 11)天平和儀器的防震。 13)取樣的件數(shù)。 10．銷售 1)非質(zhì)量退貨的處理。 3)收回和退貨按待判定劃分(黃)。 2)向政府報(bào)告要及時(shí)。 12．自檢 1)了解自檢目的，有效實(shí)施。 附件六 GMP易出現(xiàn)的問題從事藥品質(zhì)量檢驗(yàn)人員培訓(xùn)效果不佳。（1502）總混室、整粒室除塵設(shè)備、未安裝壓差計(jì)；顆粒分裝室無除塵設(shè)施，并利用回風(fēng)，易造成交叉污染。（3701）文件制定不規(guī)范，可操作性差。（6501）批包裝記錄內(nèi)容不完整，無標(biāo)簽、小盒樣本。 (2)符合生產(chǎn)實(shí)際。 (2)具體內(nèi)容是否可操作，是否按文件去做了。QA是文件執(zhí)行中的警察。 3．記錄 (1)內(nèi)容項(xiàng)目設(shè)定要合理 (2)記錄填寫：準(zhǔn)確(帳/物/卡相符)，及時(shí)，修改方式。 (2)收集匯總要符合文件要求 二 、文件常有的錯(cuò)誤 (1)審核和批準(zhǔn)授權(quán)不清楚，不科學(xué)，不合情理 (2)分發(fā)部門和頒發(fā)部門設(shè)定不對(duì) (3)文件修訂要提出先決意見。 (5)注意編制中對(duì)一切的理解。 分項(xiàng)寫，不要怕多。 (7)內(nèi)容不具體，可操作性差，語言不落實(shí)。 (9)格式不統(tǒng)一，不規(guī)范。 (10)文件題目的準(zhǔn)確性。 (11)表格的實(shí)用性。 (13)審核人簽名。1． 人員和結(jié)構(gòu)： 組織機(jī)構(gòu)三個(gè)圖，確定人員表三個(gè)表，工作標(biāo)準(zhǔn)各級(jí)機(jī)構(gòu)和人員職責(zé)，管理標(biāo)準(zhǔn)一個(gè)，培訓(xùn)管理規(guī)程，至少應(yīng)包括 (1)培訓(xùn)計(jì)劃的制定：含主持，對(duì)象，內(nèi)容，時(shí)間，老師的聘任，考核方式。 2．廠房設(shè)施 設(shè)計(jì)，施工，驗(yàn)收，維護(hù)保養(yǎng)，竣工。注意壓差計(jì)。 (2)忽略動(dòng)力部門的文件納入文件體系。 運(yùn)行狀態(tài)運(yùn)行及停用。 計(jì)量狀態(tài) (5)預(yù)確認(rèn)資料不全。 (7)定期維修保養(yǎng)沒有專人管理。購入，儲(chǔ)存(特殊儲(chǔ)存條件，特 殊藥品儲(chǔ)存。 (2)成品合格/不合格，待驗(yàn)的管理。 (3)標(biāo)簽說明書的管理，文字內(nèi)容不同，數(shù)量不符，無銷毀紀(jì)錄，無指令發(fā)放。 問題： (1)供貨商審計(jì)資料不全，深度不夠。 (3)應(yīng)特殊儲(chǔ)存物料的儲(chǔ)存條件。(非質(zhì)量退貨)。 5．衛(wèi)生問題 (1)缺項(xiàng)，應(yīng)有各項(xiàng)衛(wèi)生制度，應(yīng)有專人負(fù)責(zé)。 (3)清潔規(guī)程不具體，沒有方法，不好操作。 (5)存放和碼放位置不科學(xué)，交叉污染。 6．驗(yàn)證問題 (1)第57，58條規(guī)定不全。 (3)驗(yàn)證報(bào)告，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)資料不全。 (4)對(duì)審核批準(zhǔn)力度不夠，只有簽字。 (6)沒有再驗(yàn)證的規(guī)定或沒有時(shí)間規(guī)定。 (2)裸手接觸藥品，百級(jí)裸手作業(yè)。 (4)狀態(tài)標(biāo)志不全。 (6)壓差計(jì)不靈敏/不達(dá)標(biāo)。 (8)現(xiàn)場(chǎng)無使用文件。 (10)凈化區(qū)溫濕度超標(biāo)。不捕塵。 (13)批生產(chǎn)紀(jì)錄，內(nèi)容和存檔。 9．質(zhì)量管理問題 (1)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)必須是國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。 (3)儀器用完要及時(shí)清洗。 (5)毒品復(fù)稱要帶手套。 (7)關(guān)于菌種傳代記錄。 (9)冰箱的管理，應(yīng)有溫度計(jì)和記錄。 (11)天平和儀器的防震。 (13)取樣的件數(shù)。 10．銷售 (1)非質(zhì)量退貨的處理。 (3)收回和退貨按待判定劃分(黃)。 (2)向政府報(bào)告要及時(shí)。 12．自檢 (1)了解自檢目的，有效實(shí)施。 附件七 浙江省GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查情況分析自從2003年５月份省級(jí)GMP認(rèn)證開展至2005年5月30日,省藥品認(rèn)證中心共組織了122個(gè)檢查組對(duì)218家企業(yè)共計(jì)422條制劑生產(chǎn)線、334個(gè)原料藥品種進(jìn)行了GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查。認(rèn)證企業(yè)涉及已有劑型通過認(rèn)證的企業(yè)、首次申請(qǐng)認(rèn)證的企業(yè)和期滿后復(fù)認(rèn)證企業(yè)；大部分企業(yè)是多劑型、多品種認(rèn)證，小部分企業(yè)是單劑型或單品種認(rèn)證；還有一部分企業(yè)是在原已認(rèn)證的生產(chǎn)車間內(nèi)增加新劑型或新品種。合計(jì)發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目2716項(xiàng)， 。工藝驗(yàn)證未按制劑劑型和原料藥品種進(jìn)行完整的驗(yàn)證，工藝重大變更后未做重新驗(yàn)證。藥品說明書未經(jīng)批準(zhǔn)就任意更改。個(gè)別企業(yè)人員素質(zhì)差，GMP意識(shí)差，質(zhì)量管理系統(tǒng)未完全建立，管理較混亂。%的企業(yè)有這項(xiàng)缺陷。驗(yàn)證是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要各部門的專家通力合作才能完成。驗(yàn)證內(nèi)容不夠完整：如空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證無企業(yè)詳細(xì)的環(huán)境監(jiān)控記錄，沒有確定合適的警戒限和行動(dòng)限，無詳細(xì)的空調(diào)系統(tǒng)PID圖；高效過濾器沒有檢漏,初中效過濾器的初阻尼未確認(rèn)。（二）文件的可操作性6501項(xiàng)出現(xiàn)頻次達(dá)173次，%的企業(yè)有這項(xiàng)缺陷。從檢查員的缺陷項(xiàng)目記錄表所反映的事例分析，目前企業(yè)存在的主要問題如下：文件可操作性較差，流程描述與實(shí)際不符，缺乏異常情況下處理流程。文件發(fā)放控制體系不嚴(yán)密，隨意變更，未定期進(jìn)行文件修訂，文檔管理混亂，缺乏有效的培訓(xùn)，文件管理未納入自檢主要內(nèi)容。QC實(shí)驗(yàn)室管理是認(rèn)證企業(yè)的一個(gè)主要薄弱環(huán)節(jié)，從檢查員的缺陷項(xiàng)目記錄表所反映的事例分析，目前企業(yè)存在的主要問題如下：產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問題未在關(guān)鍵項(xiàng)目、易降解的項(xiàng)目的指標(biāo)上與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)拉開適當(dāng)?shù)牟罹啵ê?、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、熔點(diǎn)、水分等）。而內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是針對(duì)近期剛生產(chǎn)的產(chǎn)品的，所以為了確保產(chǎn)品在整個(gè)有效期內(nèi)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。已頒布的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)往往是在數(shù)家上報(bào)的各自的試行標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上綜合制定的標(biāo)準(zhǔn)，由于不同的廠家的產(chǎn)品工藝不同，各自使用的有機(jī)溶劑不同，故在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中往往無法統(tǒng)一殘留有機(jī)溶劑的測(cè)定種類，而暫不定入。檢驗(yàn)的原始記錄問題檢驗(yàn)記錄中缺重要的實(shí)驗(yàn)儀器、環(huán)境、相關(guān)試劑等條件。缺重要的原始圖譜和儀器打印的原始數(shù)據(jù)。如缺應(yīng)有的恒重?cái)?shù)據(jù)、空白數(shù)據(jù)；關(guān)鍵數(shù)據(jù)的涂改未蓋校正章；記錄照抄標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)操作和實(shí)驗(yàn)的現(xiàn)象未進(jìn)行記錄描述等。如未進(jìn)行校正值的校正、稀釋倍數(shù)未帶入公式；對(duì)兩分平行操作的數(shù)據(jù)取其平均值進(jìn)行計(jì)算，忽略了平行誤差；數(shù)據(jù)的修約不符合規(guī)定等。如：藥品的定量測(cè)定中稱取樣品量小于30mg時(shí)，未使用十萬分之一的天平；HPLC的測(cè)定方法中要控制柱溫的無柱溫箱；在400nm波長(zhǎng)前測(cè)定吸收值或200nm～400nm波長(zhǎng)處掃描測(cè)定樣品，缺紫外——可見光分光光度計(jì)；HPLC檢驗(yàn)中用到示差、熒光檢測(cè)法時(shí)缺相應(yīng)的檢測(cè)器；采用氧瓶燃燒法時(shí)缺正規(guī)的石英鉑金絲氧瓶燃燒瓶；檢測(cè)灼熾殘?jiān)鼤r(shí)缺鉑金坩堝。如紫外分光光度法的吸收度的準(zhǔn)確度的校正、溶出儀水楊酸校正片的校驗(yàn)、pＨ