【正文】 ,VA: American Diabetes Association:1994 降糖藥的藥理機制 二甲雙胍 ? 藥理： 降低肝糖從細(xì)胞內(nèi)輸出，以致肝糖原異生（脂肪和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化成葡萄糖）增加組織對葡萄糖的利用。 ? 比喻： 該藥好比“倉庫保管員”，當(dāng)基礎(chǔ)血糖低時，將倉庫大門打開一個小縫，使糖釋放到血里少一點，使基礎(chǔ)血糖升高的幅度小，使有限的基礎(chǔ)胰島素能發(fā)揮降低基礎(chǔ)血糖的作用，真正起降糖作用的還是胰島素 ,二甲雙胍只起到 “幫幫胰島素的忙而以” 。 二 甲 雙 胍 適 應(yīng) 證 ?2型糖尿病一線用藥 ， 尤其肥胖或超重者 ? 1型糖尿病，用胰島素治療的血糖不 甚穩(wěn)定，輔用二甲雙胍，能夠有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素量。 ? IGT干預(yù)治療 ?多囊卵巢治療（ PCOS) 二甲雙胍副作用及禁忌癥 ● 最常見的為 消化道反應(yīng) 腹瀉、惡性、嘔吐、腹脹、厭食 ； ● 最重要的為 乳酸性酸中毒 肝腎功能不全 ,缺氧、惡性腫瘤和妊娠禁 用，術(shù)前和應(yīng)用造影劑前停用。 糖苷酶抑制劑 174。獨特的作用機制 碳水化合物 十二指腸 空腸 回腸 無拜唐蘋 使用拜唐蘋 空腸 回腸 空腸 回腸 無拜唐蘋 使用拜唐蘋 碳水化合物吸收 碳水化合物 α葡萄糖苷酶抑制劑 的作用機理 雙 糖 酶 葡萄糖淀粉酶 多糖 單糖 寡糖或雙糖 阿卡波糖 伏格列波糖 α－葡萄糖苷酶抑制劑 比喻： 小腸前 1/3段就能把食物消化吸收完，血糖很快就高上去，好比“超載”，糖尿病病人胰島素少，好比車?yán)粍樱?α—葡萄糖苷酶抑制劑比作“禁止超載”，每輛車少裝點兒（餐后血糖高峰降低），多裝幾輛車（延長消化吸收的時間），車就拉得動了， 但是，沒有車（沒有胰島素）貨物（餐后的血糖矮峰）仍然拉不走（不能下降） 。 ? 藥物： 阿卡波糖（拜唐蘋、卡博平） 伏格列波糖（倍欣） 米格列醇（奧恬蘋） 用法和副作用 ?用法 阿卡波糖 : 50mg～ 300mg/d， 2～ 3次 /d。進(jìn)餐時服用，嚼碎。 付格列波糖： ～ ，分次口服，小劑量開始 ?副作用 腹脹，排氣增加、腹痛、腹瀉；經(jīng)數(shù)周后即減輕、消失。 單獨用不引起低血糖；如與其他降 糖藥或胰島素聯(lián)合應(yīng)用發(fā)生低血糖時 ， 應(yīng) 給予葡萄糖治療，其他糖類無效。 葡萄糖 胰島素 I I I 脂肪組織 肝臟 胰腺 肌肉 腸 碳水化合物 胃 Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999。 1 (Suppl 1):S32–S40. TZD TZD TZD的主要作用位點 噻唑烷二酮的適應(yīng)癥 適應(yīng)癥 ● 2型糖尿病，肥胖以胰島素抵抗為主 單獨應(yīng)用 聯(lián)合應(yīng)用； TZDs+SU， TZDs+Met, TZDs+Acar, TZDs+胰島素 ● IGT ● 多囊卵巢綜合征 降糖藥的藥理機制 噻唑烷二酮類藥 ? 藥理： 增加組織細(xì)胞對胰島素的敏感性，使細(xì)胞在胰島素的作用下啟動 PPARγ蛋白，使葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白 4增多，打開葡萄糖通道，使血中的葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而減少胰島素的需要量 （好比往生銹的車軸里上潤滑油） 。 ? 比喻： 該藥使細(xì)胞對胰島素再敏感，如果沒有胰島素也不會發(fā)揮降糖作用（ 車軸里上的潤滑油再多沒有馬拉車也不會走） 。 ? 藥物： 羅格列酮類：馬來酸羅格列酮（文迪雅） 羅格列酮鈉（太羅） 吡格列酮類：鹽酸吡格列酮（艾可拓、艾汀、卡斯平、 瑞彤、安可妥） 羅格列酮對胰島素抵抗綜合征的多方面作用 降低心血管多種危險因子 胰島素抵抗 ? 血糖控制持續(xù)改善 中央性肥胖 ? 內(nèi)源性胰島素、胰島素原 ? 舒張壓 ? 血管炎性因子標(biāo)記 ? PAI1 ? ROSIGLITAZONE HDLC ? sd LDL? 微量白蛋白尿 ? 內(nèi)皮功能 ? 雙胍類藥物有一些類似的效果 PCOS 噻唑烷二酮 注意事項 ● 注意事項 1）不宜單用于 18歲的 1型糖尿病， 18 歲與胰島素可合用 2）活動性肝病， ALT高于上限 3）水腫患者慎用 4）心功能不全 3 — 4級患者不用； 5）聯(lián)合用藥時，有低血糖風(fēng)險，注意減量； 6）腎功能不全者，老年，無需調(diào)整劑量， 7）可能導(dǎo)致絕經(jīng)期前伴胰島素抵抗患者排卵，注意避孕 8）過敏者不用。 降糖藥的選擇 : 有效性 = 水平降低 = 水平升高 = 無明顯作用 胰島素促泌劑 二甲雙胍 TZDs* FPG/HbA1Ｃ 1 血漿胰島素水平 1,2 – 胰島素抵抗 3 – 胰島素分泌 4 有效性 胰島素 降糖藥 α糖苷酶抑制劑 – = 單一治療中不常見 抗糖尿病藥物的安全性 = 治療相關(guān)的不良事件 安全性和耐受性 低血糖的危險性 1,2 體重增加 1,2 胃腸道副作用 1 乳酸性酸中毒 1 水腫 3 降糖藥 α糖苷酶抑制劑 TZDs* 胰島素 1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999。 131:281–303. 2UKPDS. Lancet 1998。 352:837–853. 3Nesto RW, et al. Circulation 2022。 108:2941–2948. *TZDs =噻唑烷二酮 胰島素促泌劑 二甲雙胍 三、口服抗糖尿病藥物的合理選擇 ?肥胖或超重以胰島素抵抗為主者 首選抗高血糖藥物如 TZD如羅格列酮、雙胍類 二甲雙胍或 α糖苷酶抑制劑 拜糖蘋等。 ?消瘦或以 β細(xì)胞功能缺陷為主者 首選胰島素促分泌劑（如 SU達(dá)美康 。苯甲酸衍生物 瑞格列奈 。氨基酸衍生物 那格列奈 )。 ?從保護(hù) β細(xì)胞的角度出發(fā)（ 2型糖尿病起病后，血糖控制的不斷惡化與 B細(xì)胞功能的衰退密切有關(guān)） ?TZD（ 如羅格列酮）對 β細(xì)胞有一定的保護(hù)作用。 ?胰島素促分泌劑中，改善或恢復(fù)胰島素第 1時相的胰島素促分泌劑如苯甲酸衍生物（瑞格列奈 孚來迪或諾和龍：餐時血糖調(diào)節(jié)劑）、氨基酸衍生物（納格列奈）和格列美脲等相對有益。 ?避免長期大劑量應(yīng)用胰島素促分泌劑，尤其是強效刺激劑如優(yōu)降糖等（一般不超過日最大劑量的 2/3） ?老年患者首選作用較弱的 OAD（如糖適平、格列美脲、瑞格列奈和那格列奈 )或一些長效的 SU如達(dá)美康緩釋片等 . ? 1型糖尿病應(yīng)用胰島素血糖控制不穩(wěn)定者或劑量較大者，可考慮聯(lián)合應(yīng)用抗高血糖藥 物 ?輕中度腎功能不全者可選擇的 OAD有： 苯甲酸衍生物（瑞格列奈 諾和龍或孚來迪）、SU格列奎酮和格列美脲、 TZD如羅格列酮和α糖苷酶抑制劑 如拜唐蘋等，根據(jù)情況可選擇。 為什么可用 ??； 避免藥物對腎臟損害 ?? 四、抗糖尿病藥物的聯(lián)合應(yīng)用 UKPDS的研究顯示 2型糖尿病的自然病程是 B細(xì)胞的逐漸衰竭，隨著病程的延長，任何單一治療均難以達(dá)到血糖的長期良好控制，而需要采取各種不同的聯(lián)合治療。 現(xiàn)不少學(xué)者建議：從獲得藥物的協(xié)同或相加的效果以及為避免單一藥物治療劑量較大所帶來的副作用，應(yīng)早期采取作用機制不同的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。 抗糖尿病藥物的聯(lián)合治療 聯(lián)合治療的方案很多，目前常用的 6大類作用機制不同的抗糖尿病藥物在 2型糖尿病中均可相互聯(lián)合，應(yīng)根據(jù)具體情況選擇最佳治療。 胰島素促分泌劑 雙胍類