【正文】 ..................................... 8 已知的 PPARs 三維結(jié)構(gòu)的搜集 ...................................................................... 8 已知的 PPARs 激動劑的搜集 .......................................................................... 8 PPARs 為靶標(biāo)的抗糖尿病藥物的搜集 ........................................ 8 PPARs 虛擬篩選模型的建立 ........................................................................... 8 3 實驗結(jié)果 .............................................................................................11 已知的 PPARs 三維結(jié)構(gòu) ........................................................................................ 11 已知的 PPARs 激動劑 ............................................................................................ 11 已上市的以 PPARs 為靶標(biāo)的抗糖尿病藥物 ............................................................15 PPARα激動劑篩選模型 .........................................................................................16 重慶大學(xué)本科學(xué)生畢業(yè)設(shè)計（目錄） 目 錄 IV 結(jié)合構(gòu)象 ......................................................................................................16 評分排序 .....................................................................................................16 相互作用研究 ..............................................................................................20 PPARδ激動劑篩選模型 ..........................................................................................21 結(jié)合構(gòu)象 ......................................................................................................21 評分排序 .....................................................................................................21 相互作用研究 ..............................................................................................22 PPARγ激動劑篩選模型 ..........................................................................................24 結(jié)合構(gòu)象 ......................................................................................................24 評分排序 .....................................................................................................24 4 結(jié)果分析與討論 ................................................................................ 27 PPARα虛擬篩選模型驗證實驗結(jié)果處理與分析 .......................................................27 結(jié)合構(gòu)象 結(jié)果分析 .......................................................................................27 評分排序處理與分析 ....................................................................................27 相互作用研究結(jié)果處理與分析 ......................................................................27 PPARδ虛擬篩選模型驗證實驗結(jié)果處理與分析 .......................................................29 結(jié)合構(gòu)象結(jié)果 分析 .......................................................................................29 評分排序結(jié)果處理與分析 .............................................................................29 相互作用研究結(jié)果處理與分析 ......................................................................29 PPARγ虛擬篩選模型驗證實驗結(jié)果處理與分析 .......................................................30 結(jié)合構(gòu)象 結(jié)果分析 .......................................................................................30 評分排序結(jié)果處理與分析 .............................................................................30 相互作用研究結(jié)果處理與分析 ......................................................................31 5 結(jié)論 ...................................................................................................... 33 6 展望 ..................................................................................................... 34 致 謝 ..................................................................................................... 35 參考文獻 .................................................................................................. 36 附錄 A：已知三維結(jié)構(gòu)的 PPARs 表格 .................................................. 38 附錄 B PPARs 激動劑表格 ..................................................................... 46 附錄 C 已上市的藥物表格 ..................................................................... 47 附錄 D 氫鍵表格 .................................................................................... 49 重慶大學(xué)本科學(xué)生畢業(yè)設(shè)計（論文） 1 緒 論 1 1 緒論 糖尿病 是一種由遺傳基因決定的全身慢性代謝性疾病。由于體內(nèi)胰島素的相對或絕對不足而引起糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝的紊亂。其主要特點是高血糖及糖尿。糖尿病可分為胰島素依賴型 (Ⅰ 型，即 IDDM)和非胰島素依賴型 (Ⅱ 型，即 NIDDM)，其中 Ⅱ 型患者占糖尿病病例的 90%以上。研發(fā)抗糖尿病藥物，不僅具有巨大的經(jīng)濟效益，也有 巨 大的社會效益 ， 具有雙向作用的過氧化物酶體增殖物激活受體（ PPAR）激動劑就是其中之一 。 Ⅱ 型糖尿病是以胰島素耐受、高血糖、高血脂為主要特征的一種代謝性疾病，其病人往往經(jīng)歷以下過程：肥胖 → 核過氧化酶增殖體激活受體（ PPAR）調(diào)節(jié) → 胰島素耐受 → 高血胰島素 → 胰島 β 細胞受壓與 受損→ 漸進性的胰島素釋放降低 → 高血糖的發(fā)生。 其中 PPAR 失活引起的胰島素耐受是整個過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié) [1]。 PPAR 是一類由配體激活的核 轉(zhuǎn)錄因子，屬于 Ⅱ 型核激素受體超家族 [2]，包括由不同基因編碼的 3 種亞型 (PPARα、 PPARδ 和 PPARγ)，能調(diào)節(jié)攝入脂肪的儲存和代謝。研究發(fā)現(xiàn)， PPARδ 與 PPARγ 是抗糖尿病藥物作用的靶點， PPARα 是降血脂藥物的作用靶點。 至 2021 年 2 月，共發(fā)現(xiàn)關(guān)于 PPAR 這個藥物作用的靶標(biāo)的已知三維結(jié)構(gòu)共 124 個，其中由 X射線衍射晶體結(jié)構(gòu)得到的有 122 個，由核磁共振成像得到的有 2 個；其中以 PPARα作為藥物靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)有 11 個，以 PPARδ作為藥物靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)有 14 個，以 PPARγ 為藥物靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)有 91 個，以PPARα/γ 為藥物靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)有 5 個，以 PPARδ/γ 為藥物靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)有 3個。 隨著糖尿病形成機理研究的不斷深入，在 PPAR 激動劑研發(fā)領(lǐng)域中， PPARδ激動劑與 PPAR 雙重或三重激動劑成為近年來開發(fā)的熱點。 PPAR 的生理功能 PPARα 激動劑的生理功 能 PPARα主要表達在肝臟，負責(zé)參與游離脂肪酸（ FFA）氧化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄 。PPARα 在調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖劑基因轉(zhuǎn)錄活性和肝臟過氧化物酶增生中起重要作用。 PPARα 基因主要調(diào)節(jié)過氧化物酶體的 β 氧化途徑中的一些酶類，如：乙 酰輔酶 A 氧化酶、脂酰輔酶 A 水合酶 /脫氫酶多功能酶、酮乙酰輔酶 A 硫解酶等。另外被激活的 PPARα還可以介導(dǎo)載脂蛋白 apoAⅠ表達；活化的 PPARα促進脂蛋白脂肪酶合成，催化脂蛋白中的甘油三酯脂解成有利脂肪酸 [3]。另外，有醫(yī)藥學(xué)重慶大學(xué)本科學(xué)生畢業(yè)設(shè)計（論文） 1 緒 論 2 方面的研究顯示 PPARα基因與人糖尿病、動脈硬化、肥胖癥等疾病的形成有很大的相關(guān)。 PPARδ 激動劑的生理功能 PPARδ 是一種具有多種配體和多種勝利作用的核受體，在多種細胞中表達，可以被多種生理性配體包括 LCFAs、前列腺素和維 A 酸激活，這種核受體分布在不同組織中如脂肪組 織、胎盤瘤、皮膚和小腸中。 PPARδ 在骨骼肌和棕色脂肪中科控制脂肪酸代謝，至少在某種程度上說明， PPARδ 激動劑對肥胖動物起有益作用。在骨骼肌和脂肪細胞中，脂肪酸的消耗作用可以解釋 PPARδ 激動劑增加胰島素敏感性和減少肥胖動物的脂質(zhì)沉積。在肝臟、肌肉和脂肪組織中，通過限制甘油三酯的合成和聚集，脂肪酸燃燒可能促進這些組織中 0 的胰島素敏感性。另外減少脂肪細胞中脂質(zhì)聚集，可能使脂肪細胞趨化因子正 9 ?；?，通過這種方式，可以增加肝臟和肌肉中的脂肪酸燃燒。 [4] PPARγ 激動劑的生理功能 PPARγ激動 劑能減少 TNF α和瘦素的生成，增加外周組織對胰島素敏感性，從而改善胰島素抵