【正文】 病毒基因組整合入宿主細胞基因組的形式有兩種： 病毒基因組以 轉座子 轉座的機理 隨機 整合到宿主細胞基因組的任何位點上 病毒基因組插入宿主細胞基因組后 ， 與其轉錄出來的 RNA發(fā)生 RNA重組 （ 非同源重組 ） ， 并借此捕獲宿主基因組片段 宿主細胞被逆轉錄病毒感染后的命運 上述兩種整合事件均有可能導致下列三種宿主細胞被感染后的命運： 病毒基因組的整合未給宿主細胞帶來任何表型上的異常 ， 病毒潛伏在宿主細胞內(nèi) 病毒基因組的整合導致宿主細胞產(chǎn)生病變 ， 甚至導致細胞死亡 病毒基因組的整合導致宿主細胞轉化為癌細胞 上述三種命運的發(fā)生取決于病毒的性質(zhì) ， 也取決于宿主細胞的性質(zhì) ， 同時由于時間差異 ， 三種命運尤其是前兩種命運會相互轉化 。 能導致癌的逆轉錄病毒稱為 RNA腫瘤病毒 。 腫瘤逆轉錄病毒的致癌特征 腫瘤逆轉錄病毒根據(jù)其 致癌能力 的起源可分為兩大類： 非缺陷性病毒 ：它們與非腫瘤逆轉錄病毒的基因結構一樣 ， 一般情況下進行正常的病毒復制循環(huán) ， 對宿主細胞不致癌 。 在特定的情況下 ， 基因組發(fā)生突變 ，導致病毒整合位點附近的宿主細胞基因組發(fā)生改變 ， 從而形成致癌能力 。 也就是說 ， 這類病毒的致癌性并不依賴于病毒本身的癌基因 ， 而是依賴于病毒激活宿主細胞癌基因的能力 。 急性轉化病毒 ：它們擁有致癌基因 ， 能在宿主細胞能迅速誘導腫瘤形成 。 但是應特別注意的是 ， 這類病毒所攜帶的癌基因也不是病毒本身固有的 ， 而是病毒在感染周期的整合階段中從宿主細胞基因組中 捕獲 的 。 總之 ， 腫瘤逆轉錄病毒致癌的本質(zhì)是 宿主細胞自身 的癌基因 。 5B 病毒致癌的分子機制 d 宿主細胞癌基因的捕獲與激活機制 腫瘤逆轉錄病毒起先并無癌基因 ， 它們的癌基因是從宿主細胞基因組中捕獲的 。 原癌基因 在細胞內(nèi)原先也不致癌 ， 但被腫瘤逆轉錄病毒捕獲后 ， 得以修飾成 致癌性 。 為了區(qū)分兩者 ， 病毒癌基因在基因名稱前冠以 ? v”； 而細胞原癌基因則冠以 ? c”。 如 Rous肉瘤病毒中的癌基因 src為vsrc， 它對應的細胞原癌基因則為 csrc。 有時 ， 不同的腫瘤逆轉錄病毒含有同一種 vonc； 而有些病毒的 vonc則來源于同一 conc的不同突變體。 腫瘤逆轉錄病毒的癌基因與宿主細胞的原癌基因 宿主細胞癌基因的捕獲機理 vonc是在逆轉錄病毒感染宿主細胞期間 ，以 RNA的形式 從宿主細胞中捕獲的 ， 因此逆轉錄病毒 vonc的順序組織對應于相應的conc的 mRNA而不是DNA。 vonc 不 含內(nèi)含子 ， 而 conc具有典型的 內(nèi)含子 結構 。 缺失 轉錄 剪切 基因 hn RNA mRNA 轉錄 包裝 RNA異源 重組 vonc 病毒基因組 細胞原癌基因 LTR gag pol env LTR 宿主細胞原癌基因的激活機理 腫瘤逆轉錄病毒的 vonc為什么能致癌呢 ？ 定量模型： vonc與 conc相比 ， 只是少數(shù)幾對堿基有變化 ， 產(chǎn)物相同 ， 功能也相同 ， 但 vonc的表達失去控制 ， 突變導致基因過量持續(xù)的表達 。 正是由于這種過量持續(xù)的表達導致腫瘤形成 ， 如vmos、 vsis、 vmyc等 。 定性模型： vonc的產(chǎn)物與 conc的產(chǎn)物相比 ， 或者 N端或者 C端或者兩端缺失了十幾個氨基酸殘基 ， 導致蛋白產(chǎn)物性質(zhì)的改變 ，如蛋白質(zhì)的定位或敏感性等 ， 進而致癌 。 5C 原癌基因的生物學功能 逆轉錄病毒基因組上攜帶的癌基因是宿主細胞基因組中原癌基因的變異體 ， 其功能與原癌基因相同或相似 。 那么原癌基因的產(chǎn)物是什么 ？其正常的生物學功能又是什么呢 ？ 了解這些對認識癌基因的致癌機理極為有益 。 研究結果表明 ， 目前已經(jīng)克隆鑒定的絕大多數(shù)原癌基因 ， 其產(chǎn)物 （即原癌蛋白 ） 均與 細胞生長 及 信號轉導 有關 ， 它們均是細胞生長調(diào)控途徑中的功能組分 。 正常的原癌基因產(chǎn)物使得細胞生長以一種即定程序進行 ， 當原癌基因因某些機制轉化為癌基因時 ， 其產(chǎn)物就會不受控制地變成永久開放型 ， 并激活細胞無止境地分裂 、 增殖 ， 直到機體死亡 。 根據(jù)原癌基因產(chǎn)物的細胞學定位及生物功能的不同，可將原癌基因分為四大類： 5C 原癌基因的生物學功能 a 編碼生長因子的原癌基因 這類原癌基因的典型代表是 csis基因 。 該基因編碼的蛋白質(zhì)為 血小板樣生長因子（ PDGF） B鏈 ， 一種潛在的成纖維細胞有絲分裂原 。 PDGF與其受體結合后 ， 可通過Ras通路或 Ras非依賴性通路將信號傳遞至核內(nèi) ， 導致相關基因的表達 ， 最終刺激細胞的分裂與增殖 。 癌基因 vsis則由于基因序列的突變 ， 其編碼的多肽與正常的 PDGF在結構上有輕微的差異 ， 致使這種癌蛋白與正常受體的 親和力大增 ， 引起刺激細胞分裂的信號持續(xù)傳遞 ， 細胞分裂便無限制地進行 。 有的癌基因 vsis則由于基因表達調(diào)控元件發(fā)生突變，導致細胞大量合成 PDGF， 大劑量連續(xù)地結合其受體，刺激細胞永久分裂與增殖。 5C 原癌基因的生物學功能 b 編碼生長因子受體的原癌基因 這類原癌基因包括： 上述生長因子受體都是跨膜蛋白 ， 而且在其 C端 （ 胞質(zhì)區(qū)域 ） 均有酪氨酸激酶活性 。 在正常情況下 ， 生長因子受體與配體結合后 ， 導致 C端自身磷酸化 ， 并將信號沿通路轉導入細胞核中 。 cerbB（ 表皮生長因子受體 ， EGFR） cfms（ 細胞集落刺激因子受體 ， CSF1R） ctrk（ 神經(jīng)生長因子受體 ， NGFR） cfgfr（ 成纖維生長因子受體 ， FGFR） cpdgfr（ 血小板樣生長因子受體 ， PDGFR） EGF受體編碼基因突變的致癌機制 正常 EGF單體的 N端具有抑制二聚體形成的功能 。 verbB是 cerbB的突變基因 ， 它缺失了 N端和 C端的編碼區(qū)域 ， 產(chǎn)生無 N端和無 C端的受體癌蛋白 ， 但保留了跨膜區(qū)及酪氨酸激酶活性 。N端的缺失 使癌蛋白在無配體情況下 ， 仍能連續(xù)形成二聚體； 而 C端的缺失 又解除了自身磷酸化的抑制作用 ， 最終導致表皮細胞無節(jié)制地分裂與增殖形成表皮癌 。 5C 原癌基因的生物學功能 c 編碼細胞內(nèi)信號傳遞因子的原癌基因 這是原癌基因中最大的一個家族 ， 它可分為兩大亞家族：即膜結合型的 G蛋白基因 家族及 細胞質(zhì)蛋白激酶基因 家族 ， 后者又包括酪氨酸型激酶基因及蘇氨酸 /絲氨酸型激酶基因 。 編碼 G蛋白的原癌基因 編碼 G蛋白 的原癌基因家族包括 cras， cgsp， cgip， Tiam 等 基因 。 Ras蛋白 是一 GTP/GDP結合型的單聚體 ， 同時具有 GTPase活性 。 RasGDP呈無活性狀態(tài)；RasGTP呈活性狀態(tài) ， 能作用于靶分子 。 鳥嘌呤核苷酸釋放因子GNRF能 促進 Ras用 GDP交換GTP； GTPase激活蛋白 GAP則 促進 GTP水解為 GDP。 編碼 Ras癌蛋白的癌基因 vras 癌基因 vras編碼的 Ras癌蛋白對 GAP不敏感 ， 這使得 RasGTP永遠處于活化狀態(tài) ， 連續(xù)刺激靶分子 ， 導致相當一部分基因永久性地表達 ，這就是癌癥發(fā)生的機理之一 。 編碼胞質(zhì)蛋白激酶的原癌基因 編碼 胞質(zhì)蛋白激酶 的原癌基因家族包括： csrc， cabl， cfps， craf、 cmos等等 ， 其中前三者是 酪氨酸激酶 ， 后兩者是 絲氨酸 /蘇氨酸激酶 。 這些原癌蛋白中只有 Src蛋白是膜結合型的 ， 其它幾種原癌蛋白均是胞質(zhì)游離型的 。 現(xiàn)以 csrc的編碼產(chǎn)物為例： csrc和 vsrc兩者同源性極高 ， 都編碼60kD的 Src蛋白 。 兩種蛋白的 N末端都具有罕見的修飾物：一分子的 肉豆蔻酸 （ 十四碳脂肪酸 ） 共價連在 N端的 Gly上 。 盡管 Src的 N末端不含許多疏水氨基酸 ， 但接上肉豆蔻酸的 N末端能順利地錨在細胞膜的內(nèi)側 原癌蛋白 cSrc的結構與功能 原癌蛋白 cSrc由膜結合區(qū) 、 模件區(qū) 、 催化區(qū) 、 控制區(qū)組成 。 在模件區(qū)內(nèi)有兩個功能域： SH2和 SH3（ SrcHomology） 。 SH2大約由 100個氨基酸組成 ， 負責與其它蛋白質(zhì)中磷酸化了的 Tyr位點結合 。 含有 SH2功能域的蛋白質(zhì)必須與磷酸化的 Tyr位點結合后 ， 方能被激活 。 激活的 cSrc又靠其 SH3功能域作用于下游的靶蛋白分子 ， 從而完成信號的轉導 。 原癌蛋白 cSrc的結構與功能 在 cSrc中 Tyr527是磷酸化的 ， 這使得 cSrc的 C末端與本身的 SH2功能域結合 。 當一個合適的受體酪氨 酸 激 酶 （ 如PDGF受體 ） 被激活時 ， 受體自身磷酸化 ， 后者與 cSrc的 SH2功能域 結合 ， 同時釋放出 Tyr527， 并將其磷酸基因轉移至 Tyr416。 Tyr416磷酸化后 ， cSrc被激活 ， 進而發(fā)生信號轉導作用 。 無活狀態(tài) 激活狀態(tài) 癌蛋白 vSrc的結構與功能 癌 蛋 白 v S r c 本身缺失Tyr527， 于是 Tyr416被自磷酸化 ， 因而不管有無配體受體 ， vSrc始終是活化的 ， 因而導致細胞無節(jié)制分裂與增殖 。 多瘤病毒的 T抗原 之所以能致癌 ， 就是因為它能特異性地與 cSrc的Tyr527結合 ， 使其不能被磷酸 化，其后便發(fā)生類似的事件。 5C 原癌基因的生物學功能 d 編碼核內(nèi)轉錄調(diào)控因子的原癌基因 這類原癌基因產(chǎn)物作為轉錄調(diào)控因子直接影響基因的表達 ， 包括： cjun， cfos， cmyc， crel， cmyb， cerbA。 crel 原癌基因家族 crel原癌基因家族最早發(fā)現(xiàn)的是其所對應的癌基因 vrel， 后者是在鳥類網(wǎng)狀內(nèi)皮瘤病毒中鑒定出來的癌基因 。 這個逆轉錄病毒在雞體內(nèi)高度致癌 ， 導致 B淋巴細胞瘤 。 vrel與 crel的最大不同是其 C末端缺失了大約 100個氨基酸殘基 ， 并在剩余的序列中含有少量的點突變 ， 正是這些變化導致了 vRel蛋白的強烈致癌特性 。 人體內(nèi)也有 crel基因 。 T淋巴細胞中至少有四種原癌基因 crel家族的產(chǎn)物成員 ， 其中研究最為詳盡的是轉錄調(diào)控因子 NFkB。