【正文】 H,RSO2NH2 R C O C H 2 R 39。, R C O C H 2 C O R 39。 1 . H O N O , R O N O2 . Z n / A c O H R R 39。O ON H 2 R N = N = N 加 熱 ， h v , [ C u 2 + ] N 2 [ R N ] 氮 烯 N2:H2NNH2,RNHNH2,TosNHNH2,H2NCONH2,H2NC(SH)=NH, H2NC(R)=NH, H2NCH2CH2NH2,鄰二苯胺 N3:RN3 雜環(huán)化合物中最長(zhǎng)的碳鏈通常是可能的開鏈前提。按照這種碳鏈的不同，可以將雜環(huán)化合物分為 1， 2到 。 NN NN N1 , 1 1 , 2 NNN NNN NHN 1 , 3 N HHNO NN NNONNNN HO 1 , 4 N H N HONN1 , 5 N NONO NON1 , 6 OONO 通過一般的步驟就可以合成 1， 2到 1， 6雙官能團(tuán)開鏈化合物，因而可以考慮將它們作為合成三元到七元雜環(huán)化合物的起始原料： 1，2雜環(huán)可以用 1， 2雙官能團(tuán)化合物制備， 如烯烴或 1， 2二溴化物；1， 3雙官能團(tuán)化合物，如 1， 3二溴化物或 1， 3二羰基化合物，可以轉(zhuǎn)化成 1， 3雜環(huán)化合物等。 親電性的疊氮與 C=C 雙鍵加成或親和性的胺與 C=O雙鍵加成可以直接合成一些雜環(huán)化合物。如果含氮試劑和碳骨架都是非手性的，則不存在區(qū)域選擇性。所合成的雜環(huán)化合物環(huán)上原子的氧化態(tài)取決于產(chǎn)物中的官能團(tuán)。 芳雜環(huán)化合物 （如咪唑、吡咯、吡啶）的結(jié)構(gòu)是熱力學(xué)穩(wěn)定的，所以在酸性或氧化條件下會(huì)自發(fā)脫水，含羥基的雜環(huán)容易重排生成內(nèi)酰胺。 1 , 2 + R N = N = NN R + N 2 或NHN HNR+ R N = N = NNHN HHNN H 2N H 2+ C l C O R H C l H 2 ONHNHHR氧 化NHNROOH 2 NH 2 N+ 2 H 2 ONHHN氧 化NN 1 , 3 B rB r+ H 2 N T o s H B r N T o s N a / A mt O HN HOO+ H 2 NH 2 NO 2 H 2 ON HNO1 , 4 OO+ H 2 N R H 2 OO HR H 2 ON ROO+ H 2 N N H 2 2 H 2 ONN1 , 5 M e O O CM e O O CR OO + N H 2 O H 2 H 2 O NM e O O CM e O O CO HR H 2 O NRM e O O CM e O O CC O C lC O C l1 , 6 1 . + N H 3 2 H C l2 . L iA lH 4 N H 如果使用不對(duì)稱雙官能團(tuán)含氮化合物，區(qū)域選擇性就變得特別重要。這種情況下，含氮親核試劑與開鏈化合物可能后發(fā)生兩個(gè)不同的反應(yīng)，其中一個(gè)反應(yīng)速率更快一些。例如，酮生成腙的反應(yīng)要比酯的肼解容易。酰氯生成酰胺的反應(yīng)十分迅速，并且只生成一種環(huán)化產(chǎn)物 。 R 1 OC O O E t+ R 2 N H N H 2 H 2 OR 1 NC O O E tNH R 2 E t O H NN HOR 1R 2N H 2OO E tC l OC NNHO E tC NO+ H C l H 2 O α 氨基酮（ C2N）與 1， 3二羰基化合物（ C2活性組分）反應(yīng)生成吡咯（ C4N雜環(huán)）。同時(shí)，還會(huì)發(fā)生 α 氨基酮環(huán)二聚生成二氫吡嗪（ C4N2）的副反應(yīng)。 Knorr 吡咯合成第一步是烯胺的生成，這一步對(duì)溶液的 Ph 要求極為嚴(yán)格 。這是由于質(zhì)子化能導(dǎo)致胺的親核性消失，但羰基卻能被質(zhì)子化。反應(yīng)最適宜的 pH=5,這時(shí)吡咯的產(chǎn)率 60%，而pH 為 4 或 6，產(chǎn)率幾乎為 0。如果使用更活潑的 1， 3二酮，那么它必須是對(duì)稱的，否則就生成兩種不同亞胺的混合物。生成的亞胺重排生成烯胺，烯胺環(huán)化脫水生成 3?；量? E t O O COE t O O CA m O N O , A c O HE t O O COE t O O C N O HZ n / 乙 酰 丙 酮( N H 4 O A c / A c O H )NHE t O O COE t O O C 1． 氨基化合物可以使單羰基或二羰基化合物，但另一個(gè)化合物必須是 1， 3二羰基化合物。因?yàn)?Ph 為 5 時(shí)，鄰位帶有非活性亞甲基的亞胺不會(huì)形成烯胺。所以只有 3羧基或 3?；量┤菀字频?。 2． 在最后的脫水反應(yīng)中，由于逆羥醛裂解，會(huì)失去 1， 3二酮或 β 酮醛化合物中的?；蚣柞；?，從而生成一些“非正常”的產(chǎn)物。 3． 產(chǎn)率很少超過 60%，因 為幾種中間體可能發(fā)生不同的反應(yīng)，所以在這些復(fù)雜的反應(yīng)中會(huì)發(fā)現(xiàn)一些副產(chǎn)物。 1丁烯 3酮的烯基通過 DielsAlder 環(huán)化反應(yīng)很容易引入 C4 上所需的酮基，接著可以用乙二醇進(jìn)行保護(hù)。在三氟乙酸存在下，用原甲酸三甲酯 可以進(jìn)行 α 甲?；磻?yīng) . O H CH 3 C O O COOH 3 C O O CO H COO+1 . 丙 酮 水 ， 加 熱P P T S 2 . 碳 酸 銨 ，D M F H 2 O , 1 2 0 0 C NHC O O C H 3 ( M e O ) 3 C H , T F ANHC O O C H 3O H C 在其他一些成功的雜環(huán)合成中，烯胺環(huán)化反應(yīng)也得到了很好的應(yīng)用，如 Fischer 吲哚的合成。但在這個(gè)實(shí)例中， 1芳基 2乙烯基肼中不穩(wěn)定的 NN 鍵會(huì)發(fā)生 [3， 3]σ 遷移重排而斷裂，接著發(fā)生環(huán)化反應(yīng)并消去氨基生成吲哚。只有在 R2 不含烯醇化氫的情況下才會(huì)實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的區(qū)域選擇性，否則會(huì)得到兩種吲哚的同分異構(gòu)體。 N NR 1R 2R 1 + 2 H +N HR 2R 3R 1N HHN HR 2N H 2R 1R 3 H +HN HR 2N H 2R 1R 3 N H 4 +NR 3R 2R 1 咪唑的合成： O HO + H C O N H2 H 2 OHNOC H O + H C O N H 2 H 2 O1 5 0 1 8 0 0 C NHHN C H OC H O NHNO HC H O H C O O HNHN 三唑的合成： NNNHHNRR氧 化 ， C u 2 + , F e 3 + , I 2K 2 C r 2 O 7 / A c O H 。 M n O 2 ,H N O3NNNNRR NNNN RR 氧 化 , R N O , R N O 2o r 溶 劑 分 解 R N H O R 39。 N NN R 利用親電性的含氮 1， 3偶極化合物代替親核性的胺或烯胺也可進(jìn)行這類環(huán)化反應(yīng)。 1， 3偶極化合物以 [2+3]環(huán)加成方式與多鍵（如：C=C、 C C 、 C=O）發(fā)生加成反應(yīng)，生成五元環(huán)化合物。 一般的 1， 3偶極試劑 與烯 2+3 環(huán)化產(chǎn)物 與羰基 2+3 環(huán)化產(chǎn)物 RI +N3I RN3 R ClN H HCl堿 R HC N RClN OH HCl堿 RCNO R C H O + R 1 N H O H H 2O R C H N R 1O 亞 硝 化 物 N NNR NR NR ONR R1 ON O ONR OCN S O 2 C l+ E t 2 O , 0 . 5 h , 1 0 0 CN OS O 2 C lN a O H , H 2 O /M e 2 C O , p H = 7 8 ,0 0 C NHO N+C lO SO O E t 3 N ( D M F )r t , 5 0 0 C NO SO O1 % 甲 苯 溶 液 ，6 0 0 0 C , S O 2 ,熱 解 柱OHHHNOHHH M eNN CO 1 6 h , 1 8 0 0 C ,甲 苯 ， A rO M eNN CN HN M eO 通過疊氮陰離子的共軛加成可以引入疊氮基。一些 β 轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)的縮氨酸會(huì)捕捉疊氮陰離子，發(fā)生對(duì)映選擇性的 Michael 加成反應(yīng)。疊氮基可能會(huì)繼續(xù)與雙鍵或三鍵發(fā)生 [2+3]環(huán)加成反應(yīng)，分別生成三唑啉和三唑。通過手性主體與氧化物鍵合可以進(jìn)行這種雜環(huán)化合物與Michael 雙鍵的立體選擇性加成反應(yīng)。 N氧化物也可以與烯烴發(fā)生 1，3電環(huán)化反應(yīng)。 NORO N 3 手 性 催 化 劑共 軛 加 成NO RON 3 脯氨酸是唯一的一種手性 α 碳原子位于環(huán)上的天然氨基酸，它可以在不失去光學(xué)活性下發(fā)生 α 烷基化反應(yīng)。脯氨酸與 三甲基乙醛縮合生成單一的雙環(huán)非對(duì)映異構(gòu)體，龐大的叔丁基位于分子表面，即跟角氫原子成順式構(gòu)型。烷基化試劑和羰基化合物可以進(jìn)攻由二異丙基胺基鋰 生成的手性烯醇化物的 Re 側(cè)面（相對(duì)于叔丁基來(lái)說(shuō)是順式的）。因而這一系列反應(yīng)可以使初始構(gòu)型得以完全保持。而且，烯醇式加成的非對(duì)映選擇性能達(dá)到 95%，這可能是由于鋰鰲合作用的控制。用這種方法使脯氨酸烯丙化反應(yīng)已用于復(fù)雜生物堿的合成。 H N C O O HM e 3 C C H O , C F 3 C O O H戊 烷 ， 2 d , 共 沸 蒸 餾 NO OB u tHH+ L i N P r 2 i , + B r( T H F / 己 烷 ） ， 2 h , 7 8 0 C 至 3 0 0 CNO OB u tH M e O N H L i( T H F / 己 烷 ) 1 . 5 h , 7 8 0 CH NHNOO M e 烷基 疊氮化物在加熱或光照條件下會(huì)分解生成氮烯，氮烯也可經(jīng)過 1+2 環(huán)加成反應(yīng)生成環(huán)張力很大的環(huán)氮乙烯。硫內(nèi)翁鹽可能與 C=N雙鍵發(fā)生 1+2 環(huán)加成反應(yīng)生成氮丙啶。消區(qū)兩分子 HBr 后生成類似的雙環(huán)化合物。 P h N 31 . 5 h , 加 熱甲 苯 N2 NP hM e 3 S O + I / B u L iT H F , 1 . 5 h , 2 0 0 C NP hE t N H 3B rB r B r K O H / T E G , 0 . 5 h , 8 5 0 C至 1 5 0 0 C , 蒸 餾 ， 0 . 4 b a r NE t 雜環(huán)與取代苯環(huán)偶聯(lián)生成的藥物，其結(jié)構(gòu)看上去往往很復(fù)雜，但它們的合成一般比較簡(jiǎn)單、直接。 起始反應(yīng)中的芐基陰離子或鹵化物是關(guān)鍵的合成子。碳負(fù)離子和胺常用與飽和溴化物、飽和氯化物以及芐醇 的多取代反應(yīng)中。芳烴中的氯一般不反應(yīng)，但吡啶中的鹵素通常會(huì)參與反應(yīng)。 B rC N1 . C l C H 2 C H 2 N M e 2N a N H 2 , P h M e , 2 h , 加 熱2 .NB r N a N H 2 , P h M e ,2 h , 加 熱 B rC NNN M e 2H 2 O / H 2 S O 4 , 1 2 h1 4 0 0 C + 2 H 2 O N H 3 C O 2 B r NN M e 2 O 1 . C H2 O / N H 2C l( H C l / E t O H ) , 4 h , 加 熱2 .NL iE t 2 O , 1 h , 4 5 * 1 5 0 CN C N M e 2C l1 . 1 6 h , 1 0 0 0 C , P h N O 22 . 2 h , 2 2 5 0 C , C 1 2 H 2 5 O H M e O H 3 . H 2 O / H 2 S O 4 , 3 h1 2 0 0 C 4 . + E t O H , 1 6 h , 熱N M eE t O O CP h N H N H P h M e ( C H 2 ) 3 C H ( C O O E t ) 2N a O E t / E t O H , P h M e 21 2 h , N 2 , 加 熱NNOOP hP hC lO H 1 . K C N2 . H 2 N C H 2 C H 2 N H 22 3