【正文】 氨基和硫醇： 伯胺和仲胺對涉及 NH 鍵的氧化反應(yīng)和取代反應(yīng)是敏感的。在肽的合成過程中，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多保護 NH 鍵的保護基，共五種： 2， 2， 2三氯乙酯 芐酯（芐氧甲酰氯） 在所有這些保護試劑中，一個離去基團（ CF3COO,N3,Cl, H2NCOOEt） 都能在溫和的條件下順利地被親核性的氨基所取代，生成酰胺且產(chǎn)較高。分別用以下五種方法是上述五種保護的酰胺衍生物脫去相應(yīng)的氨基保護基： ； %三氟乙酸 的氯仿溶液， Tfac RNHCOCF3 Tfac2/Py Ba(OH)2ap,NaHCO3ap NH3aporNaBH4/MeOH Boc(box) RNHCOOCMe3 N3COOBut TFA/CHCl3,THFap:CO2 CH2=CMe2 Tceoec RNHCOOCH2CCl3 Tceoc Zn/AcOH。陰極還原：CO2， CH2=CCl2 Cbz(Z) RNHCOOCH2Ph ClCOOCH2Ph HBr/AcOH。H2/Pd Phth NOOR PhthNCOOEt HBr/AcOH。 Ox ON PhPhO R O OOPh Ph H2[Pd]。Na/NH3 液 就與親核試劑的反應(yīng)而言，三氟乙酰胺比相應(yīng)的酯更穩(wěn)定，且它可通過三氟乙酐與胺反應(yīng)得到。三氟乙?；?Tfac）可通過水溶液或甲醇溶液中的 HCl， NH3 或 Ba(OH)2溶液以及甲醇中的 NaBH4 等緩慢脫去。 OA c OA c OA c OO A c+H 3 N1 . T f a c 2 O / P y , 0 0 C, C H 2 C l 2 , 2 0 m i n2 . H B r / A c O H , 0 0 C, C H 2 C l 2 + 3 h , r tOA c OA c OA c OT f a c H NC l B rNNO OM e3 S iM e 3 S i1 .0 . 5 h , 1 4 0 0 C + H 2 O/ M e O H , 1 h , r t OA c OA c OA c ON H 22 . N H 3 / M e O H ,5 d , r t NH NOO 叔丁氧甲酰基（ Boc,tBox）已被廣泛應(yīng)用于肽的合成中，許多氨基酸的 Boc 衍生物是商業(yè)試劑。這些衍生物的制備方法通常是在水、二氧六環(huán) /水、 DMSO 或 DMF 中用疊氮甲酸叔丁酯與相應(yīng)的胺反應(yīng)。用中等強度的酸度 里，則可使其斷裂失去異丁烯和二氧化碳。 OONH RB o cT F A / C H C l 3o r H F / H 2 O+ H + + C O 2 + H 3 N R 有相應(yīng)的氯甲酸酯與胺反應(yīng)可制備 胺的 2， 2， 2三鹵乙氧甲酰基衍生物，已應(yīng)用于 β 內(nèi)酰胺抗生素的合成。使用 Zn/AcOH 或電極還原法可以脫去三鹵乙氧甲?；Ｗo基。 胺的芐氧甲?；?Cbz） 衍生物是在堿性或其他極性溶劑中由氯甲酸芐基酯與胺制備的。他們對還原劑的穩(wěn)定性比 2， 2， 2三鹵乙氧甲?；苌锔?。許多被 Cbz 保護的氨基酸和肽是商業(yè)試劑。脫去芐氧甲酰保護基最常用的方法是用HBr 溶劑解和 Pd催化下進行氫解。 Cbz基中的酯鍵對堿性水解是非常穩(wěn)定的。 C l 3 C O C lO+ R N H 2E t 3 N R HNT c e o cZ n / A c O H o r陰 極 還 原+ 2 e + H + C l + C lC l + R N H 2O C lON a O H+ R N H 2R N H C b z+ H B rA c O H+ H 2P d C+ R N H 2B rC H 3++C O 2C O 2 胺與 N乙氧甲?；彵蕉柞啺贩磻?yīng)生成胺的鄰苯二甲?；?Phth） 衍生物，它是一種耐酸酰亞胺，用親核試劑（常用肼） 處理，很容易脫去保護基。 NOOC O O E t+ R N H 2 , N a 2 C O 3 / H 2 O1 5 3 0 m i n , r t N H RN H ROO H 2 N C O O E t NOOR 苯偶姻與光氣反應(yīng)生成本偶姻的環(huán)狀碳酸酯，即 4， 5二苯基 1，3 二氧雜環(huán)戊烯 2酮，它可以保護伯胺中的兩個氫原子。脫水后生成對酸穩(wěn)定且易于結(jié)晶的“ Sheehan 惡唑啉酮”，后者也稱為 Ox衍生物。在 1mol 鹽酸存在下，用 Pd/c催化氫解可定量脫去該氨基保護 基。 R N H 2 + N OP h P hORO x 衍 生 物O OP h P hO1 . D M F , 0 . 5 h , r tP h P hOOH NORH+O H P hP hONORT F A , 1 2 h , r t H 2 OH 2 [ P d / C ] , 1 m o l H C l E t O H o r D M F , 1 d , r t R N H2+ C O 2+ + P h C H 2 C H 2 P hN a / N H 3 液R N H 21 . M C P B A / / T F A /C H 2 C l 2 , 1 2 h , r t2 . H C l / E t O HR N H 2 + C O 2 + P h C O C O P h 在 Pd(0)催化劑存在下，烯丙基上的酰氧基可以被氨基所取代。對于取代的環(huán)己烯衍生物，產(chǎn)物的非對應(yīng)宣泄；在很大程度上依賴于鈀催化劑的結(jié)構(gòu)。 若使用高分子 鈀催化劑，則產(chǎn)物中的氨基在離去基團酰氧基的同一側(cè)，因為反應(yīng)過程中的氨基區(qū)域選擇性的進攻中間體 η 3烯丙基配合物中空間位阻較小的位置。 C O O M eA c OE t 2 N H , T H F , h e a t聚 苯 乙 烯 鈀 （ 0 ）C O O M eE t 2 NC O O M eA c OC H 2 P P h 2 P d ( P P h 3 )C O O M eE t 2 NO A cA c O H 2 C聚 苯 乙 烯 鈀 （ 0 ）R N H 2 。 C 6 H 6 , + T H F , h e a tC H 2 O A CP d L 3R N H 2C H 2 O A cN H RR = C H 2 P h8 7 %R = C H 2 C H 2 N H1 0 0 % 由于?；茈y除去，所以常用碳酸酯來保護硫醇基。反映中二聚化生成 SS 過硫化物會降低 S 的親核性，而硼氫化鈉又可使 SS 鍵斷裂，重新生成硫醇。 保護基 保護后硫醇的結(jié)構(gòu) 脫保護劑 O OSR1 酸水溶液 PhCH2SCH2Cl Ph3CCl pMeOC6H4CH2OCOCl EtNCO R1SCH2SCH2Ph R1SCPh3 R1SCOOCH2C6H4POMep R1SCONHEt Hg(OAc)2 AgNO3/吡啶甲醇溶液 MeOH Ph8 羧基： 羧基的保護和脫保護與上述羥基及氨基的保護和脫保護反應(yīng)類似。羧基被保護的衍生物中，最重要的是叔丁基酯、芐基酯和甲基酯。用三氟乙酸、氫解和強酸或強堿分別脫去相應(yīng)的保護基，這與 Tbeoc和 Tceoc 保護的羥基和氨基脫保護的方法一樣。 甲基酸相對于酸很穩(wěn)定，但是它在堿的水溶液中只能存在幾分鐘。硅烷基酯對胺和氧化劑是穩(wěn)定的，但乙醇可使其斷裂。叔丁基酯對于堿催化的水解反應(yīng)特別穩(wěn)定，但在 酸作用下很容易斷裂。苯甲酰甲酯和三氯乙基酯可用 Zn/AcOH 還原而脫去保護基。 惡唑啉對Grignaed 試劑和氫化物是穩(wěn)定的，但是對酸不穩(wěn)定。鄰硝基苯甲酰甲基衍生物可用紫外光分解。 醛基和酮基： 最常用的保護醛酮的衍生物是 1， 3二氧戊環(huán)和 1， 3氧硫戊環(huán)。在非質(zhì)子溶劑中，在催化劑（如 BF3或 TsOH）和脫水劑（原酸酯）存在下，羰基化合物與 1， 2乙二醇或 2巰基乙醇反應(yīng)可以得到這些戊環(huán)衍生物。酸催化下，低沸點酮（如丙酮）的二氧戊環(huán)發(fā)生“交換二氧戊環(huán)”反應(yīng)，也可以得到戊環(huán)衍生物，其中丙酮可在過程中被蒸餾出來。 α，β 不飽和酮發(fā)生縮酮化反應(yīng)的速率比飽和酮慢。而 2巰基乙醇發(fā)生縮酮化的速率比 1， 2乙二醇快。 HHOOH O C H 2 C M e 2 C H 2 O H[ T s O H , C 6 H 6 , h e a t ]共 沸 除 水HHOOO1 . 3 C l B z O O H , C H 2 C l 2加 熱 2 . D I B A L ( C H 2 C l 2 ) 7 8 0 CHHOOH OC H O HOOO OOOOOOH O O HT s O H 苯 ， 1 0 h , 加 熱共 沸 蒸 餾 脫 水4 0 m m o l3 0 m m o l+ 1 2 m m o l , 乙 二 醇T s O H , 苯 ， 1 d , 加 熱脫 水 ， 交 換 OOA c OHH HH1 . 巰 基 乙 醇 [ Z n C l 2 / N a 2 S O 4 ]二 惡 烷 ， 2 0 h , r t2 . L i A l H 4 / E t 2 O , 2 0 m i n , 加 熱3 . R a n e y N i / M e 2 C O , 2 h , 加 熱OH OHH HHH O5 0 % 1， 3二氧戊環(huán)和 1， 3二氧硫戊環(huán)在多數(shù)堿性及中性條件下是穩(wěn)定的但可被有機金屬化合物分解 。強酸脫保護，最好是在丙酮存在下。位阻大的酮生成縮酮需要在沸騰的無機酸中進行。 1， 3二氧硫戊環(huán)更活潑，甚至在中 性或弱堿性的丙酮或乙醇溶液中即可脫保護，最有效的方法是使用 Raney鎳。常用于“極性變換”和脫羰基的 1，3二氧硫戊環(huán)也可用作羰基保護試劑。 在所有的羰基保護基中，二氰基亞基是唯一的一個耐酸保護基，它是用丙二腈經(jīng)過 Knoevenagel 縮合反應(yīng)形成的。 FriedelCrafts?；磻?yīng)、熱的無機酸以及磺酰氯的氯化反應(yīng)都不影響這個保護基。然而，用濃堿溶液深度處理，也可脫去保護基。 A r C H OC NC N甘 氨 酸水 / 乙 醇 ， 加 熱 A r C H = C C N 2+ C H 2 N 2 N 2 E t 2 O r t .A r C ( M e ) = C C N 2N a O H , H 2 O ,5 0 0 C A r C O C H3 R = C O O E t , C H 2 C H 2 C O O H , C H 2 C H 3HNC H ORC NC NE t 2 N H / E t O H , 1 2m i n , r t HNRN C C N 磷酸酯基： 如果磷酸分子中的三個羥基要成功地與三種醇進行酯化反應(yīng)，則必須對磷酸中的羥基進行保護。 2氰基乙醇（ 3羥基丙腈活水化烯丙腈）是磷酸保護中一個廣泛應(yīng)用的保護試劑。 DCC 存在下，它與瞵酸酯縮合，即可對磷酸進行保護。用弱堿處理，可定量地將 2氰基乙基（ Ce） 以丙烯腈的形式脫去。同樣， 2， 2， 2三氯乙醇也可用于保護磷酸中的羥基。在 50℃的 DMF 中，用銅 鋅合金還原可以脫去 2， 2， 2三氯乙醇。 H O POOOOO HNN HOOP y HH OC N/ D C C , P y , 1 d , r t+ 3 d , r t , ( H 2 O / P y )+ 1 8 h , r t , ( N H 3 / H 2 O ) . p H = 9C eOPOOO O胸 腺 嘧 啶H O脫 保 護 ， 濃 氨 水1 0 0 % , 2 d , r tC l 3 C O H / D C C ( P y ) , 1 d , r tT c eOPOOO O胸 腺 嘧 啶H O脫 保 護 ： Z n C u / 8 0 % A c O H , 5 h , r t或 D M F , 1 h , 5 0 0 C第四章 雜環(huán)和芳烴化合物 藥物中的含氮雜環(huán)化合物和芳烴 芳烴和雜環(huán)化合物能夠在藥物領(lǐng)域 有所應(yīng)用，最主要的原因是它們具有剛性結(jié)構(gòu)、很容易實現(xiàn)親水性和疏水性的平衡、極易形成氫鍵且偶極距很容易改變。苯環(huán)的存在能使他們更好地鍵合在蛋白質(zhì)表面上，能夠進入狹窄的疏水間隙從而有助于膜間傳遞作用，帶有鹵素取代基的化合物膜溶性更好，且能夠延遲微生物和細胞色素 P450 催化氧化引起的老化。 多數(shù)含氮雜環(huán)化合物的合成包括含氮親核試劑與雙官能團鹵化物或羰基化合物的取代和（或）縮合反應(yīng)。常用的含氮試劑有以下幾種： N:NH3,RNH2,NH2O