【正文】 注意：新藥評審中確定雜質(zhì)是主流方向 ? 方法學驗證 質(zhì)量標準的研究 有關物質(zhì)研究常見問題： ?分離度驗證不充分 ：破壞性試驗因素不全，常忽略對光和氧化雜質(zhì)的分離考察 。 ?缺少針對性 ：對工藝和結構相關的基本分析不足，對雜質(zhì)的結構分析極為薄弱。簡單控制單一未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)。 例： 頭孢噻呋注射液 國內(nèi)仿制國外藥物，有關物質(zhì)控制問題很多， 有些申報企業(yè)為此補充 3次資料，確定有關物質(zhì)方法。 ?未結合穩(wěn)定性試驗 ：對放臵后出現(xiàn)的降解產(chǎn)物分析控制不夠。 ?方法選擇不合適： 簡單選用含量測定項下的色譜圖進行歸一化法計算，無法對雜質(zhì)正確定量。 雜質(zhì)名 相對保留時間 響應因子 進口質(zhì)量標準響應因子 進口質(zhì)量標準限度規(guī)定 2－糠酸 2Furoic Acid / / 內(nèi)酯 Lactone / / 頭孢噻肟 Cefotaxime / / Unidentified HW=537 不得過 % 4酮基頭孢噻呋 4keto ceftiofur 不得過 % δ 3順式肟 Delta3synoxime 不得過 % δ 3反式肟 Delta3antioxime 不得過 % 總雜質(zhì) / / 以上 4種雜質(zhì)總量，不得過 % 質(zhì)量標準的研究 ? 應充分體現(xiàn)藥品的劑型特點 與 劑型 相關的檢查項目： 片劑 ：崩解時限、溶出度等。 注射劑 ： 可見異物 、不溶性微粒（靜脈）、細菌內(nèi)毒素 /熱原 、無菌等 。 膠囊劑 ：崩解時限、溶出度等。 溶液劑、膏劑、糊劑 ：粒度、沉降體積比（混懸液）、乳化穩(wěn)定性（乳化外用液體制劑）、微生物限度。 可溶性粉 ：溶解性。 顆粒劑 ：溶化性。 栓劑 ：融變時限。 緩釋、控釋制劑 ：釋放度。 質(zhì)量標準的研究 ? 溶出度 /釋放度 試驗 ? 檢測： UV、 HPLC、衍生化－比色法等 ? 取樣： 常釋制劑 30～ 45分鐘單點取樣檢測 腸溶制劑：兩點取樣，酸中 2小時后改用緩沖液 緩控釋制劑釋放度檢查一般不少于三點： 第一點釋藥約 2030％，控制藥物有無突釋； 第二點釋藥約 50％，體現(xiàn)制劑的釋藥特性； 第三點釋藥 80％以上，控制藥物釋放完全。 質(zhì)量標準的研究 ? 合理選擇方法、設定條件 ① 片劑一般 采用漿法； 膠囊劑 等 漂浮的制劑多 用籃 法。 ② 溶出介質(zhì)：首選水， 、緩沖液（ pH3~8)， 必要時可加入適量有機溶劑（醇）或表面活性劑，應 經(jīng)試驗篩選并盡量采用較低的濃度。 ③ 轉速應經(jīng)篩選確定，不宜過快 。 ④ 釋放度條件應有一定區(qū)分能力，能區(qū)分由于生產(chǎn)中關鍵參數(shù)的改變而可能影響到生物利用度不同產(chǎn)品，又不能過于敏感，以至于微小的變化均被視為不同。 質(zhì)量標準的研究 ? 溶出度 /釋放度的驗證 ① 條件和限度的合理性：考察不同處方在不同 溶 出 /釋放條件下 溶出/釋放行為的差異進行驗證，可有效區(qū)分不同產(chǎn)品的質(zhì)量。 ② 溶出 /釋放條件的耐受性： 溶出 /釋放條件的微小改變 ③ 測定方法的方法學驗證：注意還應考慮主藥在 溶出 /釋放介質(zhì)中的穩(wěn)定性、最佳取樣量、濾器的性質(zhì)及對有效成分的吸附。 ④ 需繪制完整的 溶出 /釋放曲線：包括上升曲線及達到平臺的階段。 質(zhì)量標準的研究 ? 無菌 /微生物限度檢查 ? 供試品處理方法不知。 ? 驗證是薄弱環(huán)節(jié) 。 ① 無菌檢查：每一供試菌的驗證。 ② 細菌、霉菌、酵母菌計數(shù)方法的驗證：至少應進行 3次獨立的平行試驗，分別計算各試驗菌每次試驗的回收率。 試驗分試驗組、菌液組、稀釋劑對照組、供試品對照組 。 ③ 控制菌檢查法的驗證：大腸菌群、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、沙門菌、銅綠假單胞菌等。 目前評審資料中存在的問題 （ 1）檢測項目不全：熔點、有關物質(zhì)、沉降體積比等。 （ 2）項目下無具體內(nèi)容表述：無菌、微生物限度，無可操作性 。 如 x注射液 （無菌）：應符合注射劑項下有關的各項規(guī)定。 實際測定方法 ：取樣量 8瓶、稀釋、加酶等過程 。 正確表述 ： 取本品 8瓶，混勻，全部轉移至 400ml的含 6％聚山梨酯 80的 蛋白胨緩沖液中，搖勻，加青霉素酶 800 106單位，充分振搖，在 37℃ 倒臵反應 4小時后，依法檢查（附錄 121頁，直接接種法），應符合規(guī)定。 （ 3）進口注冊中：企業(yè)內(nèi)控標準與注冊標準不一致。 質(zhì)量標準的編寫和規(guī)范性 目前評審資料中存在的問題 （ 4） 標準內(nèi)容格式和表述不規(guī)范！ 以后評審中退回標準。 影響復核檢驗時間 。 （ 5） 企業(yè)標準前后不一致 核對不仔細！ 如：有關物質(zhì)對照品檢驗時發(fā)現(xiàn)稀釋體積 10→100 。 提交復審的標準竟然不是復核檢驗標準。 結果：重新提供標準再上評審后評審后，重新復核檢驗。 質(zhì)量標準的編寫和規(guī)范性 標準編寫格式：現(xiàn)版獸藥典 /中國藥典 格式 參考書 ：《 中國獸藥典工作手冊 》、 《 中國獸藥典 》、《 中國藥典 》 要求 ：從檢測項目的排序、到內(nèi)容的完整性 、 語言表述的規(guī)范性均需跟藥典一致 。 質(zhì)量標準的編寫和規(guī)范性 正文的構成及編排順序 （ 1） 獸藥名稱 中文名 四號黑體 、漢語拼音名 /英 文名 小四 Times New Roman （ 2） 化學結構式 （ 3） 分子式及分子量 五號 ? 凡組成明確的單一化合物及主成分明確的多組分抗生素，均應列出分子式?；旌衔锘蚪M成不固定者，一般不列分子式和分子量 。 ? 如吉他霉素有 A A A A A A A A9和 A13。 原料質(zhì)量標準的制訂 （ 4）來源或化學名稱，含量 /效價的限度規(guī)定 （正文五號宋體，檢測項目為黑體， ） 。 ? 藥物是由某種動、植物提取得到的某一物質(zhì)，應說明來源 。 胃蛋白酶：本品系自豬、羊 或牛的胃黏膜中提取制得的胃蛋白酶。 ? 化學結構確定而名稱不很復雜的藥品均應寫出化學命名 。 根據(jù)中國化學會編 《 化學命名原則》最新版本命名 。 ? 含量限度列在來源或化學命名后面，為了正確反映藥品的含量，一般按干燥品 /無水物，有時還按無殘留溶劑計算 。 原料質(zhì)量標準的制訂 （ 5）性狀 ? 藥品的外觀、臭、味和一般穩(wěn)定情況的表述。 色 ：白－類白－微黃－淡黃－淺黃－黃， 無明顯界定的兩色間用“至”（ to)表示范圍； 呋塞米：本品為白色或類白色的結晶性粉末 ；無臭，幾乎無味。 ? 溶解度：不列小標題 ， 在性狀之下作為第二個自然段。 溶劑品種的選擇：應盡量選用與該藥品溶解特性密切相關，配制制劑、制備溶液或精制操作所需用的常用溶劑 。 順序：按溶解度大小依次排列 ； 溶解度相似的按溶劑的極性大小 ； 在酸或堿中的溶解度放在最后，最好注明濃度 。 原料質(zhì)量標準的制訂 （ 5）性狀 阿苯達唑：在丙酮或三氯甲烷中微溶，在乙醇中幾乎不溶，在水中不溶；在冰醋酸中分解。 土霉素：本品在乙醇中微溶，在水中極微溶解；在氫氧化鈉試液和稀鹽酸中溶解。 ? 物理常數(shù)： 相對密度：本品相對密度為 ～ （附錄 頁）。 熔點：本品的熔點 （附錄 頁）為 168 ～ 172℃ 。 比旋度：附錄的計算公式下已注明 “ 按干燥品或無水物計算 ” ，正文中可不必寫出。 阿莫西林：取本品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每 1ml中約含 2mg的溶液，依法測定（附錄 頁），比旋度為 +290176。至 315176。 原料質(zhì)量標準的制訂 （ 6）鑒別 鑒別試驗是指用理化方法或生物學方法來證明已知藥品真實性的方法。 要求：專屬性強、重現(xiàn)性好、靈敏度高 . 注意操作簡便、快速等。 一般 用 24條，能證明其真實性即可。 原料質(zhì)量標準的制訂 ：操作繁瑣，盡量少用。 標準中具體敘述取樣量、試劑用量和操作方法，熔點 /熔距。 ：包括藥品的顯色、沉淀反應或其他化學反應等。 應選用 反應明顯、專屬性較強的方法，并對方法的取用量、操作注意事項和應觀察到的現(xiàn)象有明確的敘述。 例 ： 取本品 約 ，加硫酸 2ml，即顯朱紅色。