【正文】 也用于治療評(píng)估。基因分型對(duì)于治療抉擇有重要意義。 ㈣ 丁型肝炎病毒 （ HDV） HDV是沙粒病毒科（ Arenaviridae） δ病毒屬（ Deltavirus）的成員。 圖 HDV示意圖及電鏡圖 ? HDV：球形，直徑 35～ 37nm ?核心：病毒基因組和抗原所組成的核糖核蛋白體 ?包膜 ：嗜肝 DNA病毒表面抗原 （人類為 HBsAg） ? HDV是一種 缺陷病毒 ：需有 HBV或其他嗜肝 DNA病毒（如 WHV）的輔助才能復(fù)制、表達(dá)抗原及引起肝損害。 ? 在細(xì)胞核內(nèi) HDV RNA無需 HBV的輔助能自行復(fù)制，但 HDV病毒顆粒的裝配和釋放需要 HBV的輔助 。 ? HDV基因組：單股環(huán)狀閉合負(fù)鏈 RNA，約1679bp ? 抗 基因組股（ antigenomic strand）：即反義股（ antisense strand），為環(huán)狀正股RNA，是存在于 HDV感染的肝細(xì)胞中與 HDV基因組互補(bǔ)的 RNA復(fù)制中間體。 ? 含有多個(gè) ORF，僅抗 基因組股的 ORF5編碼HDAg，其他 ORF的功能尚不清楚。 HDV基因型 ? HDV存在 3種基因型 ? 基因型 Ⅰ ：地理分布最為廣泛，主要源于北美、歐洲、非洲、東亞、西亞和南太平洋。 ? 基因型 Ⅱ ：東亞地區(qū) ? 基因型 Ⅲ ：南美北部 ? 我國 HDV株屬于基因型 Ⅰ ? Ⅰ A亞型：以河南株為代表 ? Ⅰ B亞型：以四川、廣西株為代表 HDV RNA滾環(huán)式復(fù)制 環(huán)狀基因組 RNA RNAP 重復(fù)抗基因組分子 裂解 正股 RNA分子 環(huán)化 抗基因組 RNA 轉(zhuǎn)錄 環(huán)狀基因組 RNA 自我剪切 圖 HDV RNA滾環(huán)式復(fù)制 G：基因組 RNA， AG：抗 基因組 RNA， X： G和 AG分子鏈被 RNA自身裂解點(diǎn) ? HDV可與 HBV同時(shí)感染 人體，也可以在HBV感染的基礎(chǔ)上引起 重疊感染 。 當(dāng) HBV感染結(jié)束時(shí)， HDV感染已隨之結(jié)束。 ? 同時(shí)， HDV基因復(fù)制和表達(dá)能影響 HBV基因復(fù)制和表達(dá)，反之亦然。這種抑制作用的環(huán)節(jié)和機(jī)制有待深入研究。 抗原抗體系統(tǒng)： HDVAg:HDV唯一抗原成份， HDV僅有一個(gè)血清型 抗 HDV:不是保護(hù)性抗體 HDV RNA:血清或肝組織中的 HDV RNA是 HDV感染的直接依據(jù) 。 ㈤ 戊型肝炎病毒 （ HEV） ? 過去稱為腸道傳播型非甲非乙型肝炎病毒。 ? 1989年東京國際肝炎會(huì)議正式命名為 HEV。 ? 本病毒曾歸類于萼狀病毒（ Calicivirus）科。 ? 最近有人建議把它歸入風(fēng)疹病毒組 α病毒亞組或杯狀病毒科（ Caliciviridae）的新成員。 ? 最新的國際病毒分類系統(tǒng)將 HEV的分類地位確定為野田村病毒科（ Nodaviridae）中的戊型肝炎病毒屬（ hepatitis Elike viruses）。 圖 HEV電鏡圖，球狀無包膜，呈晶格狀排列 HEV ? HEV病毒顆粒呈球狀，無包膜，表面不規(guī)則，直徑 27～ 34nm， 在胞漿中裝配 ，呈晶格狀排列，可形成包涵體。至今 無疫苗 。 HEV基因組 單股正鏈 RNA： 全長 ?結(jié)構(gòu)區(qū) ?非結(jié)構(gòu)區(qū) 有 3個(gè)部分重疊的 ORF ORF1→ 編碼非結(jié)構(gòu)蛋白 ORF2→ 編碼核殼蛋白 ORF3→ 編碼部分核殼蛋白 圖 HEV三個(gè)部分重疊的開放讀碼框 抗原抗體系統(tǒng)： HEV:兩個(gè)基因型（緬甸株和墨西哥株），我國同緬甸株。 抗 HEV:IgM型、 IgG型幾乎同步出現(xiàn)，IgM型為近期感染標(biāo)志， IgG型多數(shù) 6～ 12個(gè)月陰轉(zhuǎn)，也可持續(xù)數(shù)年。 HEV RNA:糞便或肝組織中的 HDV RNA是 HDV感染的直接依據(jù) 。 ㈥ 其他相關(guān)肝炎病毒 ? HGV又稱 GBVC，是 1995年在國際上新發(fā)現(xiàn)的病毒，也是采用分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)的第二個(gè)病毒。 ? HGV在人群中感染率較高，但迄今對(duì)其病毒學(xué)特性了解不多，特別是它與肝臟疾病的關(guān)系仍不明確，存在較大爭議。 ? GBVC/HGV為有包膜，單股正鏈 RNA病毒，屬黃病毒科，直徑小于 100nm。 ? l997年 NishiZdwd從一個(gè)輸血后肝炎患者（ TT）的血清中克隆出一個(gè) 500bp的片段〔 N22），并把該基因片段代表的病毒以患者名字命名為 輸血傳播病毒 （ TTV） 。 ? 1997年 0Kamoto等公布了第一個(gè) TTV的全基因序列。 ? TTV是否為嗜肝病毒、是否有致病性等，正在進(jìn)一步研究之中。 ? TTV為無包膜的單負(fù)鏈環(huán)狀 DNA病毒 ? 病毒體呈球形 ， 直徑為 30～ 50nm ? 類似環(huán)狀單鏈 DNA圓環(huán)病毒 圖 TTV（重組）感染 SF21細(xì)胞 病毒樣顆粒圓形或花瓣型，及相伴結(jié)構(gòu)未見包膜 TTV基因組 ? 長約 ? 非編碼區(qū)： ? 編碼區(qū)： ? 含有兩個(gè) ORF ?ORF1→ 編碼衣殼結(jié)構(gòu)蛋白 ?ORF2→ 編碼非結(jié)構(gòu)蛋白 圖 TTV基因 TTV基因型 ? TTV分為 6個(gè)基因型，即 G1G6。 ?G1 、 G2散見于世界各國，是世界范圍的主要型株。 ? 日本無 G3型株，可能是地區(qū)特異性株。 ? 現(xiàn)至少可分類出 11種基因型。 流行病學(xué) 甲型 乙型 丙型 丁型 戊型 傳染 源 急性 病人 隱性感染者 急性病人 慢性病人 慢性病毒攜帶者 （同乙型） (同乙型 ) (同甲型 ) 傳播 途徑 糞 口 體液 （ 水平 ） ： 輸血 /血制品 注射器 /針制品 /手術(shù) 皮膚黏膜損傷 性接觸 母嬰 （ 垂直 ） ！ （ 同乙型 ） （ 尤輸血 /血制品 ） (同乙型 ) (同甲型 ) 易感性與免疫力 終身免疫 較持久 （ 產(chǎn)生抗 HBs者 ） 未明 未明 不持久 流行 特征 可暴發(fā) 秋冬 (散發(fā) ) 全球不均衡 散發(fā) /家庭集聚 不明顯 全球不均衡 散發(fā) /輸血流行 不明顯 全球不均衡 散發(fā) 不明顯 全球不均衡 可暴發(fā) 秋冬 (散發(fā) ) 全球不均衡 ㈠ 甲型肝炎 ? 傳染源 ?急性期患者和亞臨床感染者 ?起病前 2周到 ALT高峰期后 1周為傳染性最強(qiáng) ? 傳播途徑 ?糞－口途徑 是主要傳播途徑 ?輸血后引起甲肝較為罕見 ? 易感人群： 普遍易感 ? 流行特征 ? 與居住條件、衛(wèi)生習(xí)慣及教育程度密切相關(guān) ? 水源、食物被污染可呈爆發(fā)流行，例如 1988年上海甲型肝炎大流行主要由于食用 HAV污染的毛蚶引起 ㈡ 乙型肝炎 ? 傳染源 ?急性、慢性患者、亞臨床患者和病毒攜帶者 ?以 慢性患者和病毒攜帶者最為重要 ?傳染性貫穿整個(gè)病程 ? 傳播途徑 ? 血液傳播 ：為最主要的傳播途徑。 ? 母嬰傳播 ：可發(fā)生在宮內(nèi)傳播，圍產(chǎn)期傳播和產(chǎn)后密切接觸傳播。 ? 密切接觸傳播 ：現(xiàn)已證實(shí)唾液、精液和陰道分泌物中都可檢出 HBV。 ? 其他如蟲媒傳播途徑 等尚未得到證實(shí)。 ? 易感人群 ?抗 HBs陰性者均易感 ?高危人群 ? 新生兒 ? 醫(yī)務(wù)人員 ? 職業(yè)獻(xiàn)血員 ? 流行特征 ? 世界性分布：分為高、中和低度三類流行區(qū)，我國屬高度流行區(qū) 。 ? 與年齡、性別有關(guān)：隨著年齡的增長 HBsAg陽性率有逐漸增長的趨勢(shì)，男性患者和攜帶者多于女性。 ? 以散發(fā)為主，有家庭聚集現(xiàn)象 ，暴發(fā)僅見于輸血后肝炎和血液透析中心。 ? 無明顯季節(jié)性 。 ㈢ 丙型肝炎 ? 傳染源 ? 主要為急、慢性患者，以 慢性患者尤為重要 。 ? 血清抗 HCV陽性的亞臨床感染者也可能長期存在傳染性。 ? 傳播途徑 ? 輸血和注射途徑傳播 ? 密切生活接觸傳播 ? 性接觸傳播 ? 母嬰傳播 ? 易感人群 ? 凡未感染過 HCV者均易感 ? 高危人群：經(jīng)常使用血制品者，長期接受血液透析治療患者和靜脈藥癮者等 ? 流行特征 ? 呈全球分布，無明顯地理界限 ? 南歐、中東、南美和部分亞洲國家較高，西歐、北美和澳大利亞較低 ? 我國為高發(fā)區(qū) ㈣ 丁型肝炎 ? 傳染源 ? 急性或慢性丁型肝炎患者 ? HDV及 HBV攜帶者 ? 傳播途徑：類似乙型肝炎 ? 血液傳播 ? 日常生活接觸傳播 ? 性接觸傳播 ? 母嬰垂直傳播 ? 易感人群 ?共同感染：指 HBV和 HDV同時(shí)感染，感染對(duì)象是正常人群或未受 HBV感染的人群。 ?重疊感染：指在慢性 HBV感染的基礎(chǔ)上感染 HDV，感染對(duì)象是已受 HBV感染的人群。 ? 流行特征 ?全球性分布 ?呈散發(fā)性發(fā)病和暴發(fā)流行，以散發(fā)性為主 ㈤ 戊型肝炎 ? 傳染源 ? 患者及隱性感染者 ? 動(dòng)物（家豬、羊和野鼠等）可能是一種重要的傳染源，并可能作為 HEV的貯存宿主 ? 傳播途徑 ? 糞口傳播 ：是主要的傳播途徑 ? 經(jīng)胃腸道以外的傳播途徑 ? 以輸血或注射的方式傳播的可能性較少 ? 尚未有經(jīng)性接觸傳播和母嬰之間垂直傳播的病例報(bào)告 ? 易感人群 ? 未受過 HEV感染者普遍易感 ? 青壯年（ 老年人）及孕婦 發(fā)病率較高，兒童發(fā)病率較低 ? 流行病學(xué)特征 ? 主要見于亞洲、非洲和美洲的一些發(fā)展中國家 ? 發(fā)達(dá)國家也有散發(fā)病例 ? 有明顯的季節(jié)性，多散發(fā)于雨季后 ? 男性發(fā)病率高于女性 ? 1988~1989年新疆戊肝大流行主要與水源污染有關(guān)。 ? 易感人群 ?高危人群：反復(fù)輸血的受血者、血透患者、靜脈藥癮者和性亂人群 ? 流行特征：呈全球型分布 發(fā)病機(jī)制 ㈠ 甲型肝炎 ? HAV→ 經(jīng)口 → 胃腸道 → 血流（病毒血癥） → 肝臟復(fù)制 → 經(jīng)膽汁排入腸道 → 經(jīng)糞便排出 ? 免疫介導(dǎo)肝損 ? NK細(xì)胞 ? CD8+T細(xì)胞 ? HAV感染時(shí)肝細(xì)胞損傷也可能與凋亡有關(guān) 殺傷肝細(xì)胞 ㈡ 乙型肝炎 ? HBV→ 經(jīng)皮膚黏膜 → 血流 → 肝臟（及其他器官）復(fù)制 → 血流 → 免疫系統(tǒng)（ T/B淋巴細(xì)胞） → 細(xì)胞 /體液免疫 → 病毒清除 ? CD8+：識(shí)別肝細(xì)胞膜表達(dá)的 HBcAg和 MHCⅠ→肝細(xì)胞溶解 ? CD4+：識(shí)別 B細(xì)胞膜表達(dá)的 HBsAg、 HBcAg和MHCⅡ→ B細(xì)胞釋放抗 HBs→ 清除病毒 ? 慢性化機(jī)制 —— 免疫耐受 ，病毒變異，細(xì)胞因子 ㈢ 丙型肝炎 ? 急性 HCV感染：可能是 HCV直接致病作用 ? 慢性 HCV感染： ? 病毒的細(xì)胞毒作用 ? 免疫介導(dǎo) ? 肝內(nèi)以 CD8+浸潤為主 ? HCV感染者有許多自身免疫性疾病的表現(xiàn)，且短期激素治療可以降低轉(zhuǎn)氨酶水平 ? 免疫抑制病人并不導(dǎo)致肝病的加重 ? 極高的慢性率是 HCV感染的一個(gè)明顯特征 ? 包膜蛋白區(qū)的快速選擇性變異 ? 導(dǎo)致準(zhǔn)種現(xiàn)象的產(chǎn)生以及 優(yōu)勢(shì)株群的不斷轉(zhuǎn)換 ，使得 HCV能不斷地逃避宿主的免疫清除作用； —— 至今無疫苗！ ? 導(dǎo)致 HCV缺陷顆粒的產(chǎn)生，吸收可能的中和抗體，使得 HCV復(fù)制（非缺陷）顆粒得以生存。 ? 負(fù)調(diào)節(jié)病毒復(fù)制功能 ㈣ 丁型肝炎 ? CD8+ T細(xì)胞攻擊 ? 宿主免疫 在肝細(xì)胞損傷過程中起重要作用 ? HDV復(fù)制過程及其表達(dá)產(chǎn)物對(duì)肝細(xì)胞有直接損傷作用 ， 有待于進(jìn)一步證實(shí) 。 ㈤ 戊型肝炎 ? HEV在體內(nèi)的定位以及感染過程尚未完全弄清 ? HEV→ 經(jīng)口 → 胃腸道 → 血流 (病毒血癥 )→肝臟復(fù)制 → 排入血液和膽汁 → 經(jīng)糞便排出 ? 細(xì)胞免疫反應(yīng) ? 細(xì)胞毒性 T淋巴細(xì)胞（ CTL） ? NK細(xì)胞 ㈥ 其他肝炎 ? 傳染源：患者和隱性感染者 ? 傳播途徑：與 HCV相似 ? 經(jīng)血傳播途徑 ? 母嬰傳播途徑 ? 日常密切接觸途徑 ? 性接觸傳播途