【正文】 ON H 2NNC H 2 O HOH OOONH NC H 2 O HH + 本品在 pH ， 水溶液經(jīng)穩(wěn)定性預(yù)測 11個月左右 ， 常制成注射粉針劑使用 。 另外，如維生素 B、 地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。 1 22 二、氧化 氧化 也是藥物變質(zhì) 最常見的反應(yīng) 。失去電子為氧化。在有機化學(xué)中常把脫氫稱氧化。 藥物氧化分解常是自動氧化 。即在大氣中氧的影響下進行緩慢的氧化過程。 1 23 ? 氧化過程一般都比較復(fù)雜 ， 有時一個 藥物 ， 氧化 、光化分解 、 水解 等過程同時存在 。 ? 藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。 ? 藥物氧化后，不僅 效價損失 ，而且可能產(chǎn)生 顏色或沉淀。 ? 有些藥物即使被氧化極少量，亦會色澤變深或產(chǎn)生不良氣味，嚴重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。 1 24 ? （ 一 ） 酚類藥物 ? 這類藥物分子中具有 酚羥基 ， 如腎上腺素 、 左旋多巴 、 嗎啡 、 去水嗎啡 、 水楊酸鈉等 。 ? 左旋多巴 氧化后形成有色物質(zhì) ， 最后產(chǎn)物為黑色素 。左旋多巴用于治療震顫麻痹癥 ， 擬定處方時應(yīng)采取防止氧化的措施 。 ? 腎上腺素 的氧化與左旋多巴類似 ， 先生成腎上腺素紅 ，最后變成棕紅色聚合物或黑色素 。 1 25 ? （ 二 ） 烯醇類藥物 維生素 C是這類藥物的代表 ， 分子中含有烯醇基 ，極易氧化 ， 氧化過程較為復(fù)雜 。 在有氧條件下 ， 先氧化成 去氫抗壞血酸 ， 然后經(jīng)水解為 3二酮古羅糖酸 ， 此化合物進一步氧化為草酸與 L丁糖酸 。 1 26 H O C C O HC H CH CO HOOC H2O HO C C OC H CH CO HOOC H2O H 2 H+ 2 HH 2 OC O O HCCCCC H2O HHOOO HH O HC O O HC O O HC O O HCCC H2O HH O HH O H+抗壞血酸 去氫抗壞血酸2 , 3 二酮古羅糖酸 草酸 L 丁糖酸 在無氧條件下 ， 發(fā)生脫水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳 ， 由于 H+的催化作用 ， 在酸性介質(zhì)中脫水作用比堿性介質(zhì)快 ， 實驗中證實有二氧化碳氣體產(chǎn)生 。 1 27 ? （ 三 ） 其它類藥物 芳胺類 如磺胺嘧啶鈉 吡唑酮類 如氨基比林 、 安乃近 噻嗪類 如鹽酸氯丙嗪 、 鹽酸異丙嗪等 這些藥物都易氧化 ， 其中有些藥物氧化過程極為復(fù)雜 ， 常 生成有色物質(zhì) 。 含有碳 碳雙鍵的藥物如維生素 A或 D的氧化 ， 是典型的游離基鏈式反應(yīng) 。 易氧化藥物要特別注意光 、 氧 、 金屬離子對 他們的影響 ， 以保證產(chǎn)品質(zhì)量 。 1 28 ? 三、其它反應(yīng) ? （ 一 ） 異構(gòu)化 ? 異構(gòu)化一般分 光學(xué)異構(gòu)化 (optical isomerization)和 幾何異構(gòu) (geometric isomerization)二種 。 通常藥物異構(gòu)化后 ， 生理活性降低甚至沒有活性 。 ? 光學(xué)異構(gòu)化 光學(xué)異構(gòu)化可分為 外消旋化作用(racemization)和 差向異構(gòu) (epimerization)。 ? 左旋腎上腺素 具有生理活性，外消旋以后，只有 50%的活性。本品水溶液在 pH 4左右產(chǎn)生外消旋化作用。腎上腺素又是易氧化的藥物，故還要從含量色澤等全面質(zhì)量要求考慮，選擇適宜的 pH。 ? 左旋莨菪堿 也可能外消旋化。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動力學(xué)研究系一級反應(yīng)。 1 29 ? 差向異構(gòu)化 指具有多個不對稱碳原子上的基團發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象 。 四環(huán)素在酸性條件下 ， 在 4位上碳原子出現(xiàn)差向異構(gòu)形成 4差向四環(huán)素 。 現(xiàn)在已經(jīng)分離出差向異構(gòu)四環(huán)素 ， 治療活性比四環(huán)素低 。 ? 幾何異構(gòu)化 有些有機藥物 ， 反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有差別 。 維生素 A的活性形式是全反式 (alltrans)。 在多種維生素制劑中 ， 維生素 A除了氧化外 ， 還可異構(gòu)化 ， 在 2, 6位形成順式異構(gòu)化 ，此種異構(gòu)體的活性比全反式低 。 1 30 ? （ 二 ） 聚合 ? 聚合 (polymerization)是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子 。 ? 已經(jīng)證明 氨芐青霉素濃的水溶液 在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng) ， 一個分子的 ?內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個分子反應(yīng)形成二聚物 。 此過程可繼續(xù)下去形成高聚物 。 據(jù)報告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應(yīng) 。 甲醛聚合生成三聚甲醛 ， 這是大家熟知的現(xiàn)象 。 ? 噻替派 在水溶液中易聚合失效 ， 以聚乙醇 400為溶劑制成注射液 ， 可避免聚合 ， 使本品在一定時間內(nèi)穩(wěn)定 。 為細胞周期非特異性藥物，在生理條件下，形成不穩(wěn)定的亞乙基亞胺基，具有較強的細胞毒作用。塞替派干擾 DNA和 RNA的功能，也能與 DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)。 1 31 ? （ 三 ） 脫羧 ? 對氨基水楊酸鈉 在光 、 熱 、 水分存在的條件下很易脫羧 ， 生成間氨基酚 ， 后者還可進一步氧化變色 。 ? 普魯卡因 水解產(chǎn)物 對氨基苯甲酸 ， 也可慢慢脫羧生成苯胺 ， 苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì) ， 這就是 鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因 。 ? 1 32 第三節(jié) 影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法 ? 影響藥物制劑分解的因素很多 ， 從 處方因素與外界因素 兩個方面來討論 。 ? 一、處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? 制備任何一種制劑，首先要進行處方設(shè)計，因處方的組成對制劑穩(wěn)定性影響很大。 ? pH、 廣義的酸堿催化、溶劑、離子強度、表面活性劑、某些輔料 等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。 1 33 ? 許多酯類 、 酰胺類藥物常受 H+或 OH催化水解 、 這種催化作用也叫專屬酸堿催化 (specific acidbase catalysis)或特殊酸堿催化 ， 此類藥物的水解速度 ，主要由 pH決定 。 pH對 速度常數(shù) K的影響可用下式表示 ： ? k = k0 + kH+ [H+] + kOH [OH] ? 式中 ， k0—— 參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù)；kH+， kOH—— H+和 OH離子的催化速度常數(shù) 。 ?（一） pH的影響 1 34 1） 在 pH很低時 ， 主要是酸催化 ， 則上式可表示為： lgk = lgkH+ ? pH 以 lgk對 pH作圖得一直線 ， 斜率為 1。 2）設(shè) Kw為水的離子積 即 Kw=[H+][OH]， 故在 pH較高時得： lgk = lgkOH + lgKw + pH 以 lgk對 pH作圖得一直線，斜率為 +1，在此范圍內(nèi)主要由 OH催化。 1 35 ? 這樣 ， 根據(jù)上述動力學(xué)方程可以得到反應(yīng)速度常數(shù)與 pH關(guān)系的圖形 ， 如下圖 。 這樣圖形叫 pH速度圖 。 在 pH速度曲線圖最低點所對應(yīng)的橫座標 ， 即為最穩(wěn)定 pH， 以 pHm表示 。 pH速度圖 lgk pHm 1 36 ? pH速度圖有各種形狀 ， 一種是 V型圖 ， 藥物水解 ，典型的 V型圖是不多見的 。 ? 硫酸阿托品 、 青霉素 G在一定 pH范圍內(nèi)的 pH速度圖與 V型相似 。 ? 1 37 某些藥物的 pH速度圖呈 S型，如乙酰水楊酸水解 pH速度圖，鹽酸普魯卡因 pH速度圖有一部分呈 S型。這是因為 pH不同，普魯卡因以不同的形式（即質(zhì)子型和游離堿型）存在。 圖 112 37?C普魯卡因 pH速度圖 37?C普魯卡因 pH速度圖 1 38 確定最穩(wěn)定的 pH是溶液型制劑處方研究首先要解決的問題。 pHm可以通過下式計算 pHm = pKw ? lg 1212+HOHkk 一般是通過實驗求得， 方法如下：保持處方中其它成分不變，配制一系列不同 pH的溶液，在較高溫度（恒溫，例如 60?C） 下進行加速實驗。求出各種 pH溶液的速度常數(shù)(k)， 然后以 lgk對 pH作圖，就可求出最穩(wěn)定的 pH。 在較高恒溫下所得到的 pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。 三磷酸腺苷注射液最穩(wěn)定的 pH為 9，就是用這種方法確定的。 1 39 ? 前面我們討論了 pH對水解影響的規(guī)律。 ? 為了研究藥物的降解，就要查閱資料或通過實踐找出其最穩(wěn)定的 pH范圍，并調(diào)節(jié) pH。 ? pH調(diào)節(jié)劑常用的是鹽酸與氫氧化鈉 。為了不再引入其它離子而影響藥液的澄明度等原因， 生產(chǎn)上常用與藥物本身相同的酸和堿 ，如氨茶堿用乙二胺，馬來酸麥角新堿用馬來酸，苯巴比妥鈉用苯巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸調(diào)節(jié) pH值。 ? 此外，為了保持藥液的 pH不變，常用 磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成的緩沖系統(tǒng)來調(diào)節(jié) ，但是使用這些酸堿時要注意廣義酸堿催化的影