【正文】 異煙酸，再與肼縮合得到異煙肼粗品，經(jīng)精制而得。 拓展提高 NCH3NCOOH異煙肼的合成 NC O N H N H 2O 2 , V 2 O 5H 2 ON H 2 — N H 2 在異煙肼的縮合反應(yīng)中，常有一些不溶性的副產(chǎn)物生成，影響其產(chǎn)品的質(zhì)量；也會由于反應(yīng)不完全產(chǎn)生游離肼，與水楊醛作用可生成不溶性化合物，上述雜質(zhì)均可通過加入過量的蒸餾水除去。 課堂活動 異煙肼在放置過程中其注射液常析出“小白點”，有時會發(fā)生變色現(xiàn)象，所以藥典規(guī)定異煙肼的注射液要制成粉針劑，原因是什么？如果制備其制劑還應(yīng)采取哪些增強穩(wěn)定性的措施？ 由于酰肼基的存在可導(dǎo)致本品水溶液易水解失效，水解生成異煙酸和游離肼，使毒性增大，且遇光漸變質(zhì)，露置日光下或遇熱顏色變深，可顯黃或紅棕色，而變質(zhì)后不能供藥用，所以藥典規(guī)定異煙肼的注射液要制成粉針劑。光、重金屬、溫度、 pH等因素均可加速水解的進行。 針對本品的穩(wěn)定性較差，制備制劑時應(yīng)采取如下措施：①配置其注射劑時可將其制成粉針劑或加鹽酸調(diào) pH=～，制成酸性注射液；②滅菌時應(yīng)嚴(yán)格控制溫度和時間，一般為 100℃ 流通蒸汽滅菌 30min；③由于微量金屬離子的存在可使異煙肼溶液變色，故配制時，應(yīng)避免與金屬器皿接觸。④配制過程中應(yīng)注意密閉、避光。 鑒別： 本品具有很強的還原性，與氨制硝酸銀試液作用，即被氧化生成異煙酸，并生成氮氣與金屬銀，在管壁有銀鏡生成。此反應(yīng)可作為異煙肼的鑒別反應(yīng)。 NC O N H N H 2+ 4 A g N O 3 + H 2 ONC O O H+ +4 A g N 2 + 4 H N O 3異煙肼 ★ 本品可與銅離子、鐵離子、鋅離子等多種金屬離子螯合，形成有色螯合物，使本品溶液變色。如與銅離子在酸性條件下生成單分子螯合物呈紅色。本品精制過程使用活性炭脫色時，也應(yīng)注意鐵鹽雜質(zhì)的含量。 異煙肼 NN N H 2C u +ONN N H 2C uO ONNH 2 N異煙肼與銅離子的螯合物 作用： 本品可用于治療各種結(jié)核病，高效、低毒。由 于單獨使用易產(chǎn)生耐藥性，常與鏈霉素、對氨 基水楊酸鈉合用，既可有協(xié)同作用，又減少結(jié) 核病菌的抗藥性。 異煙肼 本品因含有吡啶環(huán)，與生物堿沉淀劑可以產(chǎn)生沉淀反應(yīng)，如與碘化鉍鉀（酸性）作用生成紅棕色沉淀。 拓展提高 異煙肼口服后迅速被吸收，食物和各種耐酸藥物可能會干擾其吸收，因此異煙肼 應(yīng)空腹服用 。主要代謝物為 N乙酰異煙肼，約占服用量的 50％～ 90％，并由尿排除，但N乙酰異煙肼的抗結(jié)核作用僅為異煙肼的 1％。 異煙肼的構(gòu)效關(guān)系研究表明酰肼基與吡啶環(huán)的氮原子必須處于 對位 ，活性最強，處于間位或鄰位活性減弱或消失。酰肼基上的氫原子可以被烷基或芳基取代，但僅 N2取代的衍生物有抗菌活性，而 N1取代的衍生物無抗菌活性 。目前在所有異煙肼衍生物中，仍以異煙肼的活性最強。 異煙肼的代謝與構(gòu)效關(guān)系 鹽酸乙胺丁醇 Ethambutol Hydrochloride C H 3 C H 2 C H N H C H 2 C H 2 N H C H C H 2 C H 3C H 2 O H C H 2 O H2 H C l.性 狀： 本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭。略有引濕 性，水中極易溶解，乙醇中略溶，幾乎不溶 于乙醚。 旋光性： 本品含兩個手性碳原子，有三個旋光異構(gòu)體， 藥用品為右旋體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體的 12倍，左旋體的 200–500倍。人類對乙胺丁醇 結(jié)構(gòu)優(yōu)化過程中合成了大量的衍生物，但沒 有發(fā)現(xiàn)活性更好的衍生物。 穩(wěn)定性： 本品水溶液對熱穩(wěn)定。 鑒 別： 本品水溶液加入氫氧化鈉溶液與硫酸銅試液反 應(yīng)，生成深藍(lán)色絡(luò)合物（ 1:1）。本品水溶液與 苦味酸試液反應(yīng)生成苦味酸鹽沉淀。 作 用： 本品的抗菌機制可能與二價金屬離子的絡(luò)合有 關(guān)，通過干擾多胺（ Polyamine）及金屬離子 的功能，干擾細(xì)菌 RNA的合成。主要適用于對 異煙肼、鏈霉素有耐藥性的結(jié)核桿菌引起的各 型肺結(jié)核及肺外結(jié)核，多與異煙肼、鏈霉素合 用，單純使用本品易產(chǎn)生耐藥性。 鹽酸乙胺丁醇 第四節(jié) 其 他 類 型 抗 菌 藥 N+OOO M eM e O..C l_2 H2O鹽酸小檗堿 其他類型抗菌藥主要包括異喹啉類抗菌藥、硝基呋喃類抗菌藥和消毒防腐藥。異喹啉類抗菌藥的典型藥物鹽酸小檗堿，它是黃連和三棵針等植物的抗菌成分，小檗堿用于抗菌歷史悠久，主要適應(yīng)證是腸道感染。具有抗菌活性強、毒性低、副作用小、應(yīng)用廣的特點，但其抗菌機制至今仍未闡明。近來還發(fā)現(xiàn)其具有阻斷 β 受體和抗心律失常的作用。 拓展提高 別名氯化小檗堿、鹽酸黃連素，本品為黃色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，溶于熱水。游離小檗堿以三種形式存在，即季銨堿式、醇式和醛式，其中以季銨堿式最穩(wěn)定。本品可被高錳酸鉀氧化，生成小檗酸、小檗醛和去氫小檗堿。本品屬于生物堿類，可與多種生物堿沉淀試劑反應(yīng)，如與釩鉬酸試液作用呈紫色；與苦味酸試液作用，生成苦味酸小檗堿沉淀，與碘化鉀溶液作用生成碘化小檗堿黃色沉淀。 由于水中溶解度低等問題導(dǎo)致本品的生物利用度低，于是合成了一系列原小檗堿類化合物 ,考察抗菌活性并確定其構(gòu)效關(guān)系，指出原小檗堿鹽具有的季銨結(jié)構(gòu) (帶正電荷的 N 原子處于芳環(huán)中 ) 是抗菌活性所必需的結(jié)構(gòu)，進一步證實其取代基的親脂性能增強抗菌活性。 鹽酸小檗堿的理化性質(zhì)和構(gòu)效關(guān)系 1923年人們確定糠醛具有殺菌作用，由此引起對呋喃類衍生物抗菌作用的研究，合成了許多類似化合物并篩選其抗菌活性。如硝基呋喃類的呋喃唑酮 (Furazolidone)、呋喃妥因 (Nitrofurantoin)和呋喃西林 (Nitrofural)等開始在臨床上使用。 相關(guān)鏈接 硝基呋喃類抗菌藥分子結(jié)構(gòu)中均具硝基，其抗菌作用的共同特點為： ?抗菌譜廣 。對金葡菌、腸球菌屬等革蘭氏陽性菌及腸桿菌科為主的革蘭氏陰性桿菌具一定的抗菌活性，但對銅綠假單胞菌無作用。 ?主要通過干擾細(xì)菌的酶系統(tǒng)抑制乙酰輔酶 A，干擾微生物的糖代謝，而起抑菌作用。細(xì)菌對其 不易產(chǎn)生耐藥性 ，故在臨床上對相應(yīng)的長期感染仍保持一定的療效。 ?口服吸收率低， 組織滲透性差 ，只適用于腸道、下尿路感染及皮膚粘膜局部感染。 ?不良反應(yīng)相對較多 ，包括消化道反應(yīng)、過敏及長期用藥致周圍神經(jīng)炎。全身用藥時對肝、腎功能不全者和新生兒忌用，孕婦可致溶血反應(yīng)，故避免應(yīng)用。 硝基呋喃類抗菌藥的作用特點 硝基呋喃類結(jié)構(gòu)通式與結(jié)構(gòu)特點 在研究硝基呋喃類衍生物的抗菌活性中，發(fā)現(xiàn)具下面通式的化合物具有抗菌作用： OO 2 N C H N N該類藥物所具有的結(jié)構(gòu)特點是含有硝基取代的呋喃環(huán) 呋喃環(huán)通過烯胺鍵與其它取代基連接 結(jié)構(gòu)中的硝基是產(chǎn)生抗菌作用的必要基團，除去硝基或?qū)⑾趸浦疗渌恢?，則抑菌作用大大減低或消失 本類藥物由于具有硝基，具有一些相似的理化性質(zhì)，如性狀方面一般為黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，在水中溶解度極小，在乙醇中溶解度較水中大。與 NaOH試