藥物溶液的形成理論-文庫吧
2024-12-20 16:49 本頁面
【正文】 ?表示方法 ：溶解度常用一定溫度下 100g溶劑中 (或 100g溶液，或 100ml溶液 )溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來表示。亦可用 質(zhì)量摩爾濃度 mol/kg或 物質(zhì)的量濃度 mol/L來表示。 18 第二節(jié) 藥物溶解度與溶出速度 一 、 藥物的溶解度 ? （ 一）藥物溶解度的表示方法 藥典： 在一定溫度（氣體在一定的壓力）下溶解 1g（或 1mL）藥物所需的最小溶劑體積（單位 ml） 用 1： n來表示。 19 各國藥典中常以近似溶解度的術(shù)語表示： ? 藥物的溶解度數(shù)據(jù)可查閱各國藥典 、 默克索引 (The Merk Index)、 專門性的溶解度手冊等 。 20 （二）溶解度的測定方法 分類：特性溶解度和平衡溶解度。 s0（ intrinsic solubility） 指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。 在一些情況下，如果口服藥物的特性溶解度小于 1mg/mL,就可能出現(xiàn)吸收問題。 測定舉例：假設(shè)某藥物在 液中的溶解度約為 1mg/ml。 實(shí)測時(shí)配制四種濃度的溶液，即分別將 1 24mg藥物溶于 3ml溶劑中，裝入安瓿，計(jì)算藥物質(zhì)量（ mg）與溶劑用量（ ml） 之比，即藥物質(zhì)量 溶劑體積的比率分別為 8，溶液量不能少于3ml， 保證能夠供測試用。將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達(dá)到溶解平衡，離心或過濾后，取出上清液并作適當(dāng)稀釋，測定藥物在飽和溶液中的濃度。以測得藥物溶液濃度為縱坐標(biāo)，藥物質(zhì)量 溶劑體積的比率為橫坐標(biāo)作圖，直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。 22 S00 2 4 6 8 10 12藥物/ 溶液/ m g / m l 特性溶解度測定方法及曲線 1 2 3 S0 藥物：溶劑（ mg/mL） 特性溶解度 直線 1表明藥物解離或締合，雜質(zhì)增溶； 直線 2表明藥物純度高，無解離與締合無相互作用； 直線 3表明存在鹽析或離子效應(yīng)，抑制溶解。 2．藥物的平衡溶解度測定法 藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度（ 又稱表觀溶解度 ） 測量的具體方法是：取數(shù)份藥物 ， 配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液 ， 置恒溫條件下振蕩至平衡 ， 經(jīng)濾膜過濾 ， 取濾液分析 ， 測定藥物在溶液中的實(shí)際濃度 S并對配制溶液濃度 C作圖 ， 如下圖 ,圖中曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn) A， 即為該藥物的平衡溶解度 。 24 SC 圖 22 平衡溶解度測定曲線 A 實(shí)際濃度 配制濃度 平衡 溶解 度 2．藥物的平衡溶解度及測定方法 25 （三）影響藥物溶解度的因素及增溶方法 ? ? ? ? ? ? ? ? ? （三）影響藥物溶解度的因素 （ 1）“相似相溶”： 藥物分子間的作用力大于藥物分子與溶劑分子間作用力：藥物溶解度小；反之，溶解度大。 （三）影響藥物溶解度的因素 ? （ 2） 氫鍵的影響 ? 氫原子與 電負(fù)性 大、半徑小的 原子 X（ 氟 、 氧 、氮 等）以共價(jià)鍵結(jié)合，若與電負(fù)性大的原子 Y（與 X相同的也可以）接近，在 X與 Y之間以氫為媒介，生成 XH…Y 形式的一種特殊的分子間相互作用，稱為氫鍵。（ X與 Y可以是同一種類原子，如水分子之間的氫鍵） 27 （三）影響藥物溶解度的因素 氫鍵的影響 ? 藥物分子與溶劑分子之間 氫鍵 ，則溶解度增大。 ? 分子內(nèi)氫鍵 ，則在極性溶劑中的溶解度減小， 而在非極性溶劑中的溶解度增大 結(jié)構(gòu)改造： 制成可溶鹽（弱酸弱堿） 引入親水基團(tuán)（維生素 K3，加入亞硫酸氫鈉） 28 29 2. 溶劑化作用與水合作用 ? 藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān) , 陽離子和水之間的作用力很強(qiáng)，以至于陽離子周圍保持有一層水。離子大小以及離子表面積是水分子極化的決定因素。離子的水合數(shù)目隨離子半徑增大而降低，這是由于半徑增加，離子場削弱，水分子容易從中心離子脫離的緣故。一般單價(jià)陽離子結(jié)合 4個(gè)水分子。藥物溶劑化影響藥物在溶劑中的溶解度。 30 3．藥物多晶型的影響 (1) 多晶型影響 多晶型：同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物 ， 由于結(jié)晶條件 （ 如溶劑 、溫度 、 冷卻速度等 ） 不同 ， 形成結(jié)晶時(shí)分子排列即晶格結(jié)構(gòu)不同 ， 因而形成不同的晶型 ， 產(chǎn)生多晶型 。 晶型不同 ， 導(dǎo)致 晶格能 不同 ， 藥物的熔點(diǎn) 、 溶解速度 、溶解度等也不同 。 穩(wěn)定型的結(jié)晶 ， 熵值最小 ， 熔點(diǎn)高 ， 溶解速度慢 ， 溶解速度??；亞穩(wěn)定型 ， 熔點(diǎn)稍低 ， 溶解度和溶解速度較高 。 無定型 （ amorphous forms） 無晶格束縛 ， 溶解度和溶解速度較大 。 溶劑化物： 藥物結(jié)晶過程中，溶劑分子進(jìn)入晶格使結(jié)晶型改變，形成藥物的 溶劑化物 。如果溶劑為水，即水合物。 溶劑化物和非溶劑化物的物理性質(zhì)不同 ， 由于結(jié)晶結(jié)構(gòu)的改變影響 晶格能 。 在多數(shù)情況下 ， 溶解度和溶解速度按 水合物＜無水物＜有機(jī)化物 的順序排列 。 31 32 藥物溶劑化對藥物溶解度的影響 藥物 溶劑 ① 熔點(diǎn) /℃ 25℃ 溶解
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