[醫(yī)藥衛(wèi)生]第八章 作用于組胺受體的藥物抗過敏藥物與抗?jié)兯?文庫吧
2024-12-20 11:54 本頁面
【正文】 O O H 2 0 0 oCNNC lC H 3C H 3NNC lC H 3C H 3H C O O H D M FNO E tO E tC lN a N H 2 , C 6 H 5 C H 3B r C H 2 C H ( O E t ) 2NC l( 2 ) C u C l 2 , H C l( 1 ) N a N O 2 , H C lNN H 2N H 2N C H 2 C lC l 2 , C C l 4 N C H 3N a 2 C O 3三環(huán)類 P207 如果把 H1受體拮抗劑的兩個(gè)芳香環(huán)再通過一個(gè)基團(tuán) Y聯(lián)結(jié)起來就得到三環(huán)類 H1受體拮抗劑。 Y可以是一單個(gè)碳原子，或一個(gè)雜原子，或一個(gè)碳原子和一個(gè)雜原子組合，或乙烯基，又可得到一類為數(shù)眾多的新型 H1受體拮抗劑 典型藥物有異丙嗪（ Promethazine）具有很強(qiáng)的抗組胺作用。吩噻嗪藥物還作用于多巴胺受體，有抗精神病作用。吩噻嗪環(huán)上的氮原子被 sp2雜化的碳原子取代后仍具有抗組胺作用。氯普噻噸（ Chlorprothixene）是抗精神失常藥，順式異構(gòu)體。但其反式異構(gòu)體具有抗組胺活性，為苯海拉明的 17倍。 NC H 3賽庚啶（ Cyproheptadine）。它是用 CH=CH置換了吩噻嗪環(huán)上的硫原子，用 sp2雜化碳原子置換環(huán)上的氮原子后得到的。 S和 CH=CH的替換是一種生物電子等排置換。故能得相似活性。Cyproheptadine的 10， 11位雙鍵被飽和后，對 H1受體拮抗作用沒有增強(qiáng)，但可降低對 5羥色胺受體的作用 異丙嗪 賽庚啶 P208 SNC H 3O酮替芬（ Ketotifen），既是一種有潛力的H1受體拮抗劑，也與色甘酸鈉相似，能抑制過敏介質(zhì)釋放的藥物 P208 經(jīng)典 H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 P210 經(jīng)典 H1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式 在通式中， Ar1為苯基。 Ar2可以是苯基、苯甲基、吡啶基、噻吩甲基等。 Ar2可以有鹵素或甲基取代。 X可以是 O， C，或 N。 A r 1X ( C H 2 ) n NA r 2 C H 2R 1R 2n 一般為 2，使芳環(huán)和叔氮原子之間距離保持在5～ 6 197。 R1R2通常分別為兩個(gè)甲基，也可和 N原子組成氫化雜環(huán)（ 5~6）， R1R2也可是甲基（或 H）和一個(gè)芐基。 凡符合上述結(jié)構(gòu)通式的化合物均有 H1受體拮抗活性。如在 Ar1上引入取代基，用含氮小雜環(huán)置換二甲氨基，延長碳鏈或在碳鏈增加歧鏈都降低藥物的作用強(qiáng)度，影響代謝、達(dá)到作用部位的能力，也能減輕毒副作用 A r 1X ( C H 2 ) n NA r 2 C H 2R 1R 2結(jié)構(gòu)通式 距離要求 芳環(huán)和叔氮原子的距離要求為 5～ 6 197。，這是抗組胺藥物分子側(cè)鏈反式構(gòu)象存在時(shí)的距離。雖然對阻斷H1受體并非嚴(yán)格需要藥物分子處于反式構(gòu)象，然而分子扭角值的大小范圍是適合拮抗分子和受體之間的相互作用。 A r 1X ( C H 2 ) n NA r 2 C H 2R 1R 2 結(jié)構(gòu)通式 不共平面要求 只有當(dāng) H1受體拮抗劑的兩個(gè)芳雜環(huán) Ar1和 Ar2不共平面時(shí)，藥物才具較大的抗組胺活性，否則活性很低。Diphenhydramine的兩個(gè)苯環(huán)由于空間距離關(guān)系，不能存在于一個(gè)平面上時(shí)活性高。如兩個(gè)苯環(huán)經(jīng)一個(gè) σ鍵連接后，成為芴狀衍生物。其 B環(huán)為五元環(huán)， A環(huán)和 B環(huán)共享平面，活性僅為 Diphenhydramine的百分之一。吩噻嗪類藥物也有三個(gè)環(huán)， B環(huán)為六元環(huán)，呈船式構(gòu)象，也具有抗組胺活性。故 A環(huán)和 C環(huán)不共平面，也表現(xiàn)出較好的抗組胺活性。 A r 1X ( C H 2 ) n NA r 2 C H 2R 1R 2 芴 不共平面 活性高 芴 共平面 活性低 手性 許多 H1受體拮抗劑結(jié)構(gòu)中都存在手性碳原子。這種現(xiàn)象在氨基醚類、丙胺類藥物中較多見。這些藥物的光學(xué)異構(gòu)體之間抗組胺活性有很大的差別。Diphenhydramine， Chlorphenamine, Brompheniramine的右旋體活性比左旋體高。然而二甲茚定（ Dimetindene）左旋體的活性則比右旋體高四倍。這些顯示出具有立體選擇活性的藥物，手性中心必須是位于鄰近芳環(huán)部位。另一些藥物如 Promethazine等，手性中心則是位于鄰近二甲氨基的部位。其異構(gòu)體之間活性和毒性均無很大差異。 幾何異構(gòu)體 丙胺類不飽和衍生物曲普利啶（ Triprolidine）和乙二胺類環(huán)狀衍生物 N,N二甲基 1,5二苯基 3吡咯胺（ N,NDimethyl1,5diphenyl3pyrrolidinamine）都有幾何異構(gòu)體。這些幾何異構(gòu)體之間的抗組胺活性差異很大。 Triprolidine的活性為其順式異構(gòu)體的 1000倍。化合物（ N,NDimethyl1,5diphenyl3pyrrolidinamine）兩種幾何異構(gòu)體都有 H1受體拮抗作用，然而反式異構(gòu)體的活性和作用時(shí)間都比順式體更優(yōu)越。 NC H 3C H 3HC H 3C H 3NHNHNC H 3 曲普利啶 （ Triprolidine） NNDimethyl1,5di phenyl3pyrrolidinamine N,N二甲基 1,5二苯基 3吡咯胺 Cis（順） trans（反） 無嗜睡作用的 H1受體拮抗劑（哌啶類、哌嗪類） P208 經(jīng)典的 H1受體拮抗劑常常表現(xiàn)出不同程度的擬交感、抗膽堿、抗 5羥色胺、解痙、局部麻醉、鎮(zhèn)痛等作用。 這類藥物的共同副作用是嗜睡、鎮(zhèn)靜（具體表現(xiàn)為認(rèn)知能力和執(zhí)行能力下降）。 這些藥物容易通過血腦屏障與相關(guān)受體發(fā)生親和有關(guān)。此外，這類藥物作用時(shí)間較短，加大劑量使用后，其毒副作用更加明顯。 從 1980年開始，發(fā)現(xiàn)了對中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透較低、對中樞有關(guān)受體親和力較低的藥物，這
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