【正文】 小結(jié)：苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)類型 母環(huán)： 1， 4苯并二氮雜卓 （三）化學(xué)命名 地西泮化學(xué)名： 1甲基 5苯基 7氯 1， 3二氫 2H1， 4苯并二氮雜 卓 2酮 標(biāo)示氫 ? 雜環(huán)母核含有最大數(shù)目的非累積雙鍵后，還有飽和的原子存在，并且可能出現(xiàn)的位置不止一處，那么就要用 標(biāo)氫 的方式加以命名，用斜體大寫的 H標(biāo)明。 什么是 “ 標(biāo)示氫 ” ？（ 3個(gè)要點(diǎn)） ?標(biāo)氫 的命名， 1）用來區(qū)別不同的異構(gòu)體； 2）給出主要功能基的位置。 54321NN1,2二氫 3H 2,3二氫 1H 1,4苯并二氮雜卓 1,3二氫 2H NNOC H3C l12345678954321NNNN1 234554321NNNN1 23453H or 1H1,4Benzodiazepine NNN HNNN1 H 咪 唑 2 H 咪 唑 4 H 咪 唑標(biāo)氫 和 加氫 的區(qū)別 ?環(huán)系中由于官能團(tuán)的引入所 產(chǎn)生的氫 加氫 ?環(huán)系中的不飽和位置 標(biāo)氫 ?格式不同 （四）苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系 均含有 1,3二氫 5苯基 2H1,4苯并二氮卓 2酮的母核，結(jié)構(gòu)中 七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是產(chǎn)生藥效的必要結(jié)構(gòu)。 1位 N上引入長(zhǎng)鏈烴基可延長(zhǎng)作用； 3位的一個(gè)氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。 7位引入吸電子基團(tuán)（如 NO2 ）能增強(qiáng)生理活性， 5位苯環(huán)的 2′位引入吸電子基團(tuán)（如 Cl）可使活性增強(qiáng)。 在 1,2 位或 4,5位并入雜環(huán)，例如：在 1,2 位并入三唑環(huán)或咪唑環(huán)，在 4,5位并入四氫噁唑環(huán)，由于提高了藥物對(duì)受體的親和力和藥物對(duì)代謝的穩(wěn)定性，生物活性增強(qiáng)。 NNOC l12457（五）地西泮 性質(zhì)：遇酸 (或堿液 )受熱易被水解 水解性 ? 酰胺水解 1,2開環(huán) ? 烯胺水解 1,4開環(huán) 在胃酸作用下， 4， 5 開環(huán) 進(jìn)入堿性 腸道，又閉環(huán) 4， 5 開環(huán)，不影響 生物利用度 可逆性水解 如何通過結(jié)構(gòu)修飾增加 1， 2位的水解穩(wěn)定性？ 如何通過結(jié)構(gòu)修飾避免 1， 2位的水解？ 在 7位和 1， 2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在 4， 5位上進(jìn)行（如 NO2或三唑環(huán)等）。 硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強(qiáng)，可能與此有關(guān)。 藥物代謝 ? 在肝臟進(jìn)行 ? 去甲基（ NHCH3） ? C3的羥基化 ? 1位去甲基及 3位羥基化的代謝產(chǎn)物仍有活性 ? 羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出 HNNOC lO H 藥物作用 ? 作用靶點(diǎn)：中樞的苯二氮卓受體 ? 發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用 ，主要用于治療神經(jīng)官能癥 ? 較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大 ? 目前已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物 三、新型鎮(zhèn)靜催眠藥 酒石酸唑吡坦 阿吡坦 佐匹克隆 唑吡坦的介紹 ? 第一個(gè)上市的 咪唑并吡啶類 鎮(zhèn)靜催眠藥 ? 目前已成為歐美國(guó)家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 ? 常用酒石酸鹽 NNON136作用靶點(diǎn)： ? 選擇性地與苯二氮卓 ω1受體亞型結(jié)合 ? 與 ω ω3受體亞型親和力很差 作用特點(diǎn)： ?具較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用，劑量小，時(shí)間短 對(duì)呼吸系統(tǒng)無(wú)抑制作用 抗驚厥和肌肉松弛作用較弱 ?在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性 內(nèi)容小結(jié) ? 1， 基本結(jié)構(gòu) ? 2，發(fā)展及常用藥物 ? 3， 化學(xué)命名 ? 4， 構(gòu)效關(guān)系 ? 5，典型藥物： 地西泮 ?癲癇的分類 ?作用：中樞抑制作用 ?抗癲癇藥的結(jié)構(gòu)類型 ?典型藥物 第二節(jié) 抗癲癇藥 大發(fā)作、 小發(fā)作 精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作 局限性發(fā)作 環(huán)內(nèi)酰脲類 苯并二氮雜卓類 其他類 苯妥英鈉 卡馬西平 鹵加比 巴比妥類 氫化嘧啶二酮類 乙內(nèi)酰胺類 堊唑酮類 丁二酰亞胺類 環(huán)內(nèi)酰脲類 HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失 2 位 氧失 6 位 羰 基失 3 、 4 位 酰 胺 基加 3 位 氧失 3 、 4 位 酰 胺 基加 3 位 亞 甲 基氫 化 嘧 啶 二 酮 類乙 內(nèi) 酰 脲 類噁 唑 酮 類丁 二 酰 亞 胺 類 撲 米 酮R1 = C2H5R2 = C6H5 苯 妥 因 R1 = C6H5R2 = C6H5R3 = H 三 甲 雙 酮R1 = C H3R2 = C H3R3 = C H3 苯 琥 胺R1 = HR2 = C6H5R3 = C H3一、苯妥英鈉 sodium phenytoin 一）化學(xué)名： 5,5二苯基 2,4咪唑烷二酮鈉鹽 NHNOO N a15NHNOO N a15二）理化性質(zhì) 苯妥英的弱酸性 ?成鈉鹽制成注射劑 ? 鈉鹽注射劑不能和酸性藥物配伍使用 ?鈉鹽水溶液不能與空氣長(zhǎng)時(shí)間接觸 堿性溶液中水解，放出氨氣 ?應(yīng)制成粉針劑，用前臨時(shí)配制 成鹽反應(yīng) ?與吡啶硫酸銅試液反應(yīng)顯藍(lán)色。 ?苯妥英鈉水溶液與二氯化汞試液反應(yīng)，生成白色沉淀，但不溶于氨試液中。 三 ） 體內(nèi)代謝 ? 主要被肝微粒體酶代謝 ? 主要代謝產(chǎn)物無(wú)活性的 5（ 4羥苯） 5苯乙內(nèi)酰脲 ? 約 20%以原形由尿排出 ? 具有 “ 飽和代謝動(dòng)力學(xué) ” 的特點(diǎn) ? 治療指數(shù)低 NHNOO N aNHN HOOH O葡 萄 糖 醛 酸 結(jié) 合 物 ? 治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥 ? 但對(duì)小發(fā)作無(wú)效。 四）作用 二、卡馬西平 carbamazepine 一）結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ? 2個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類化合物。 ? 具有尿素的結(jié)構(gòu) NO N H 2NO N H 2 二） 化學(xué)命名 5H二苯并 [b， f]氮雜卓 5甲酰胺 稠環(huán)化合物的命名規(guī)則： 1） 母環(huán)各邊按順序標(biāo)以 a,b,c。 2）稠和環(huán)各原子按順序標(biāo)以 1， 2， 3.。 3）稠和環(huán)并［稠和環(huán)數(shù)字 母環(huán)字母］母環(huán) 注意： 以 母環(huán)為準(zhǔn)，方向相同的數(shù)字從小到大，方向相反的數(shù)字從大到小。 NNON136 咪唑［ 1， 2a］并吡啶 舉例： 三）理化性質(zhì) 結(jié)構(gòu)為一個(gè)大的共軛體系，乙醇溶液在一定波長(zhǎng)下有最大吸收。 光照條件下形成二聚體和 10， 11環(huán)氧化物（圖），變成橙黃色。避光保存。 片劑在潮濕環(huán)境中硬化（二水合物），溶解 ↓，吸收 ↓，藥效 ↓。干燥保存。 四）代謝 ? 在肝臟廣泛代謝，代謝物主要自尿排出，一部分自糞便排出 ? 10， 11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性 ? 誘導(dǎo)肝藥酶，聯(lián)合用藥 NO N H2ONO N H2NHNO N H2NO N H2H O O HNOO HO HH OOOH OH N葡 萄 糖 醛 酸 結(jié) 合 物葡 萄 糖 醛 酸 結(jié) 合 物 葡 萄 糖 醛 酸 結(jié) 合 物O H五） 作用 ? 口服從胃腸道吸收 ? 由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則 ? 用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作 相關(guān)藥物 ? 10位引入羰基，得到奧卡西平 (oxcarbozepine) ? 奧卡西平的耐受性更好 NO N H2NO N H2O卡 馬 西 平C a r b a m a z e p i n e奧 卡 西 平O x c a r b o z e p i n e六 )合成 NHNO C lNO C lB rNO C lNO N H2C O C l2B r2N H3二、鹵加比 halogabide O HFNC lN H 2O一 ) 化學(xué)命名 4[[（ 4氯苯基）（ 5氟 2羥基苯基）甲叉基 ]氨基 ]丁酰胺 二）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 載體聯(lián)結(jié)前藥。二苯基甲叉基增加藥物的脂溶性，更易通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 O HFNC lN H 2O活 性 部 分載 體 部 分藥 物 載 體 體 內(nèi) 水 解 藥 物 載 體＋前藥： 前體藥物（簡(jiǎn)稱前藥 )是一類體外活性較小或無(wú)活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放出活性物質(zhì)（即原藥，又稱母藥）以發(fā)揮藥理作用的化合物。 三）作用 ? 作用于 GABA受體發(fā)揮作用 ? 對(duì)癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)均有良好的治療效果 ? 口服吸收迅速 H 2 NO HOγ四 ） 生物轉(zhuǎn)化過程 O HFNC lN H2OO HFNC lO HOp G AH2NN H2OH2NO HOG A B AG A B A m i d eO HFC lOS L 7 9 1 8 2內(nèi)容小結(jié) ? 1， 苯妥英鈉 ?