【正文】 主要有特征性病理改變?yōu)棣碌矸蹣拥鞍壮?積形成 2 的細胞外老年斑和 tau 蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)細胞內神經(jīng)原纖維纏結，以及神經(jīng)元丟失伴膠質細胞增生等。 膽堿能神經(jīng)遞質是腦組織中的重要化學物質，發(fā)生阿爾茨海默病時腦內的膽堿能神經(jīng)元減少，導致乙酰膽堿（ ACh）合成、儲存和釋放減少，進而引起以記憶和識別功能障礙為主要癥狀的一系列臨床表現(xiàn)。在阿爾茨海默病的發(fā)病機制中，此學說是目前較為公認的阿爾茨海默病的發(fā)病機制。這也是目前阿爾茨海默病治療獲得有限療效的重要基礎。 卡巴拉汀的生產(chǎn)及應用前景 據(jù)國際醫(yī)學雜志《柳葉刀》公布的一份研究報告顯示，全球每 7 秒鐘便新增一例阿爾比海默病病例，每隔 20 年患者人數(shù)就翻一番。據(jù)該報告估計，目前全球有癡呆癥患者 2430 萬人，每年有 460 萬個新發(fā)病例，到 2040 年前，這一數(shù)字將升至 8110 萬例。我國現(xiàn)有阿爾茨海默病患者大約為 600 萬，約占世界總病例數(shù)的四分之一，每年還有新發(fā)病例 30 萬人。阿爾茨海默病已成為老年人群繼心血管疾病、惡性腫瘤、中風之后威脅健康的第四大殺手。 WHO已將阿爾茨海默病定為 21 世紀五大重點疾病之一。 隨著老齡化的推進，阿爾茨海默病治療藥市場每年以 19%的速度迅速增長。目前該類藥在世界主要市場的價值已達近百 億美元。阿爾茨海默病治療藥物新品種的研發(fā)數(shù)量超過了世界上任何其他疾病治療藥物研發(fā)的數(shù)量，資料顯示，在神經(jīng)退化性藥物市場上，腦代謝藥或抗 AD 藥物是最大的用藥領域之一，而阿爾茨海默病藥物又是神經(jīng)變性市場的最大部分。占全球銷售額的 33%。 目前國際市場該類藥物銷售額最高的是由衛(wèi)材和輝瑞生產(chǎn)的安理申（ Aricept，鹽酸多奈哌齊）， 2021 年全球銷售額為 15 億美元。 美金剛胺是世界范圍內第一個用于治療中度 重度癡呆癥的藥物，是第一個，也是目前唯一一個已上市的 NMDA 受體拮抗劑，其獨特的作用機理，代表了一個全新的癡呆 癥治療藥物類別，其新的適應癥還在不斷拓寬，市場潛力巨大。自 2021 年美國 FDA 批準上市以來，全球年銷售額超過 6 億歐元。 卡巴拉汀是新進入《國家基本醫(yī)療保險 ,工傷保險和生育保險藥品目錄》的第 2 只阿爾茨海默病用藥?？ò屠。ɡ沟拿鳎┦侨鹗恐Z華公司開發(fā)的品種。 1997 年 12 月首先在瑞士上市，商品名為 ―Exelon‖，次年在英國上市。 2021 年 4 月獲得 FDA 批準，同年 6 月底在美國上市，從而使阿爾茨海默病治療藥物的產(chǎn)品結構得到了補充。 重酒石酸卡巴拉汀是氨基酸甲酸類腦組織選擇性膽堿酯酶抑制劑 [7]，該藥雖然半衰期相對較短，但對膽堿酯酶抑制作用可達 10 小時，通過延緩膽堿能神經(jīng)元對釋放的乙酰膽堿的降解，促進膽堿能神經(jīng)傳導，從而提高了乙酰膽堿的含量。該藥不經(jīng)肝臟及 P450 代謝，對輕、中度早老性癡呆癥耐受性較好，同時具有抑制腦內的丁酰膽堿酯酶作用。在歐洲、美國等 45 3 個國家進行的一項前瞻性、隨機多中心雙盲研究中獲得了較高的評價。重酒石酸卡巴拉汀上市后，雖然一直處于不溫不火的狀態(tài)，但表現(xiàn)出銷售額逐年平穩(wěn)增長態(tài)勢。 2021 年，重酒石酸卡巴拉汀全球銷售額為 億美元，同比上一年增長了 %。 諾華公司未在中國申請專利，于 1999 年 6 月取得藥品行政保護，保護期 年，于 2021年 12 月終止。國內有化工企業(yè)生產(chǎn)該原料。 2021 年 5 月， SFDA批準諾華公司的重酒石酸卡巴拉汀進入我國市場，商品名為 ―艾斯能 ‖。目前，諾華公司的艾斯能壟斷了國內卡巴拉汀市場， 2021 年樣本醫(yī)院用藥金額為 440 多萬元，同比上一年增長了 54%，占樣本醫(yī)院抗癡呆用藥市場的 %。 4 第二章 設計說明書 本設計采用路線 經(jīng)過對其合成路線的選擇，最終確定本設計采用的卡巴拉汀的合成路線 [810]為： 該路線易于應用于工業(yè)生產(chǎn)，并獲得（ S） 3（ 1二甲氨基乙基）苯酚（ 6），這是合成卡巴拉汀非常重要的一個中間體。本設計主要是對該合成過程中的由化合物 6 制備化合物 1 的步驟進行生產(chǎn)工藝的放大設計。 設計目的及任務 設計目的及意義 本設計針對國內卡巴拉汀供需狀況的研究，對年產(chǎn) 27t 卡巴拉汀項目進行工藝設計。通過對卡巴拉汀的合成路線的文獻查找及研究，選擇合成路線，根據(jù)其中試試驗，對其中的由（ S） 3（ 1二甲氨基）乙基苯酚制備 N乙基 N甲基 氨基甲酸 3[(S)1(二甲氨基 )乙基 ]苯酯的步驟進行放大設計，使其實 現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，同時對產(chǎn)物進行提純、萃取、干燥等工藝完成其后處理。并做好廢棄物的再回收利用，積極響應國家建設資源節(jié)約型社會的要求。同時生產(chǎn)出的卡巴拉汀，能更好的為阿爾茨海默病患者減輕疾病的折磨，更好地服務人民。 5 設計任務 本設計的主要任務有： （ 1）查閱國內外有關文獻，確定生產(chǎn)工藝路線； （ 2）完成年產(chǎn) 27t 卡巴拉汀的物料衡算，能量衡算； （ 3）反應釜的選型； （ 4）冷凝器的選型； （ 5）儲罐的體積計算； （ 6）各管道的選擇； （ 7）精餾塔理論塔板數(shù)的計算。 結合對各個單元的物料衡算和熱量衡算，選 擇各工藝中所涉及到的設備，其中的定型設備根據(jù)《化工工藝設計手冊》進行選擇，非定型設備則進行必要計算，如精餾塔，則需確定其理論塔板數(shù)，最終確定各設備的材質和規(guī)格。各設備選擇為平面布置設計、管道布置設計及經(jīng)濟核算提供更為充分的依據(jù)。 在上述工作的基礎上，進行工藝流程設計，在設計時首先要考慮工藝的優(yōu)化組合，合理布置各設備位置，充分考慮各工藝管道所輸送的物料性質，綜合管道投資選擇合適管徑。 在設備選擇和工藝流程設計的基礎上進行車間的平面布置設計，各儲罐相對集中在罐區(qū)，用量較大物料和最終的產(chǎn)品貯罐盡可能靠近道路，而 回流物質的設備如換熱器則盡可能布置在相對較高的位置，充分利用位能，以期達到最優(yōu)。 管道布置設計，則應考慮到設備的相對位置，在確保生產(chǎn)的前提下，減少管道安裝的難度，以便更換或清洗。 結合生產(chǎn)過程中物料性質和產(chǎn)品特征，結合工藝過程中產(chǎn)生的中間物料等的情況保證企業(yè)安全生產(chǎn)，減輕對環(huán)境的危害。 最終對該項目效益進行簡要分析，確定其可行性。 基本工藝流程 工藝流程流程圖介紹： 在 N2保護下在搪瓷反應釜中加入 3(1二甲氨基乙基 )苯酚 （ 66kg， 400 mol， %ee），K2CO3（ 80kg， 578mol），乙酸乙酯（ 540L），以及 N甲基 N乙基氨基甲酰氯（ 52kg,428mol）。再用乙酸乙酯（ 20L）清洗管線。所得的混合液進行加熱回流，并在此溫度下攪拌 35 小時。冷卻到室溫后，加 300L 水進一步攪拌 小時。 各相分離，每次用 200L 乙酸乙酯萃取水相，萃取兩次。萃取后的乙酸乙酯合并一起并送回反應釜中，在真空下蒸餾到 200L，然后在 0 176。C 下加入 3 mol/L HCl（ 136L， 408mol），攪拌后分層。 6 棄去乙酸乙酯相。用 100L 乙酸乙酯洗滌水相，洗滌兩次。然后在 0176。C 用 NaOH 溶液（ 56kg， 30wt%， 420mol）堿化。所得水相每次用 300L 乙酸乙酯萃取，萃取三次。將乙酸乙酯相結合到一起，運回反應釜中，在 40176。C/15mmHg 的條件下，濃縮至干燥，得到 N乙基 N甲基 氨基甲酸 3[(S)1(二甲氨基 )乙基 ]苯酯，即所需的產(chǎn)品。 工藝流程簡圖如圖 ： 原料 產(chǎn)物 圖 工藝流程簡圖 Fig Figure of process flow 反應釜 加水攪拌后，分層 油相 水相 加鹽酸分層 萃取后濃縮 油相 水相 乙酸乙酯洗滌 2 次 加 NaOH溶液，分層 油相 水相 乙酸乙酯萃取 3 次 水相 油相 有機相合并后濃縮干燥 7 基本數(shù)據(jù) 每天生產(chǎn)所需的原料量： （ S） 3（ 1二甲氨基乙基）苯酚 66kg， 400mol N甲基 N乙基氨基甲酰氯 52kg， 428mol K2CO3 80kg， 578mol 乙酸乙酯 2060L 3mol/L HCl 溶液 136L 質量分數(shù) 30%的 NaOH 溶液 56kg 生產(chǎn)的基本過程為： 酯化過程 原料： （ S） 3（ 1二甲氨基乙基）苯酚 66kg， 400mol N甲基 N乙基氨基甲酰氯 52kg， 428mol K2CO3 80kg， 578mol 反應溫度：維持乙酸乙酯回流 反應時間： 5 h （ S） 3（ 1二甲氨基乙基 ）苯酚轉化率： % 卡巴拉汀收率： % 加水攪拌分層 蒸餾水： 300L 攪拌時間： 分層時間： 溫度：室溫 卡巴拉汀收率： % 加乙酸乙酯萃取水相 乙酸乙酯： 400L HCl（ 3mol/L）： 136L 每次用 200L 萃取水相，萃取兩次，分別經(jīng)過兩次攪拌混合，兩次分層，各需 ，共2h，萃取后合并乙酸乙酯并蒸餾至 200L，并加 HCl 攪拌分層。該過程需 2h。 卡巴拉汀收率： 98% 乙酸乙酯洗滌， NaOH 溶液堿化 乙酸乙酯： 200L NaOH 溶液： 56kg， 30wt% 每次用 100L 萃取水相，萃取兩次，分別經(jīng)過兩次攪拌混合，兩次分層，各需 h，共2h，萃取后合并乙酸乙酯，并加 NaOH 溶液攪拌分層。該過程需 1h。 卡巴拉汀收率： 99% 8 乙酸乙酯萃取，濃縮至干燥 乙酸乙酯： 900L 濃縮干燥條件： 40176。C/15mmHg 每次用 300L 萃取水相，萃取 3 次，分別經(jīng)過 3 次攪拌混合， 3 次分層，各需 ，共 3h，萃取后合并乙酸乙酯，并濃縮至干。耗時 2h。 卡巴拉汀收率： % 綜上得，每批物料的生產(chǎn)時間大約為 18h。 物料衡算 選擇每批物料的生產(chǎn)時間為一個基準。 根據(jù)物料衡算，各反應過處理步驟的產(chǎn)物收率為： 酯化過程 酯化 （ S） 3（ 1二甲氨基乙基）苯酚分子量為： 165g/mol 卡巴拉汀的分子量： 該過程中的產(chǎn)品質量為： 66/165% = 加水攪拌分層 產(chǎn)品量 ： % = 加乙酸乙酯萃取水相 產(chǎn)品量 ： 98% = 乙酸乙酯洗滌， NaOH 溶液堿化 產(chǎn)品量 ： 98% = 乙酸乙酯萃取，濃縮至干燥 產(chǎn)品量 ： % = 按一天生產(chǎn)一批，每年生產(chǎn) 300 日計算 其年產(chǎn)量為： 300 = （ S） 3（ 1二甲氨基乙基）苯酚 66kg N甲基 N乙基氨基甲酰氯 52kg K2CO3 578mol 卡巴拉汀 N甲基 N乙基氨基甲酰氯 K2CO3 KHCO3 KCl 9 設備選 型及設計 換熱器的傳熱面積計算及選型 該換熱器的作用是將乙酸乙酯蒸汽冷凝為液體，乙酸乙酯的密度 ρ=10179。kg/m179。，冷