【正文】 二二 、 項項 目目 摘摘 要要 （ 400 字以內(nèi)） 腫瘤免疫逃逸現(xiàn)象的存在常常導致腫瘤免疫療法的失敗， 對腫瘤免疫逃逸機制的闡明是提高抗腫瘤免疫療法的關(guān)鍵 。 髓樣抑制性細胞 ( MDSCs)是一群引起腫瘤免疫逃逸的重要細胞，以之為靶點的抗腫瘤策略是腫瘤研究的熱點之一，但是目前 調(diào)控 MDSCs 募集，增殖，分化發(fā)育 的 分子 機制還未得以詳細闡明。 基質(zhì)金屬蛋白酶 28（ Matrix metalloproteinase 28， MMP28）是 MMPs 家族的成員之一， 研究表明 MMP28 在腫瘤微環(huán)境中表達升高 并 具有潛在的免疫抑制作用 ，我們推 測 MMP28 可能參與了對 MDSCs的調(diào)控，相關(guān)研究尚未見報道。 本項目 擬 通過流式細胞術(shù)，免疫組化，體外細胞實驗和體內(nèi)動物實驗等研究 探討 MMP28 在 MDSCs 增殖和分化中的作用， 以期能更好的闡明 腫瘤免疫逃逸 的 機制 ，從而為 發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤治療的靶點 和 提高腫瘤免疫治療的效果 奠定基礎(chǔ) 。 三三 、 項項 目目 立立 題題 依依 據(jù)據(jù) （含選題背景、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析及主要參考文獻） 腫瘤是嚴重危害人類健康的疾病之一，世界衛(wèi)生組織的《全球癌癥報告 2020》預(yù)測全球癌癥病例繼續(xù)呈現(xiàn)迅猛增長態(tài)勢，將由 2020 年的 1400 萬人，逐年遞 增至 2025 年的 1900 萬人，到 2035 年將達到 2400 萬人。 2020 年全球共新增癌癥病例 1400 萬并有820 萬人死亡。其中，中國新增病例和死亡病例均居世界第一位 [1]，形勢更為嚴峻。目前腫瘤治療主要采用手術(shù)、放療和化療等多種常規(guī)治療方法，但是腫瘤的高轉(zhuǎn)移性及手術(shù)后的高復(fù)發(fā)性仍是當前腫瘤治療的主要難題。因此，急需開發(fā)更好的治療手段。近年來，隨著對腫瘤免疫學理論認識的不斷加深，腫瘤免疫治療已取得突破性進展，但是腫瘤免疫逃逸現(xiàn)象的存在常常導致腫瘤免疫療法的失敗。因此對腫瘤免疫逃逸機制的闡明是提高抗腫瘤免疫療法的 關(guān)鍵。髓樣抑制性細胞（ MyeloidDerived Suppressor Cells，MDSCs）是一類參與了腫瘤免疫逃逸的重要細胞。該細胞是一群不成熟的，處于早期分化階段的細胞，包括未成熟的巨噬細胞、粒細胞、樹突狀細胞以及骨髓前體細胞 [2]。它們具有很強的抑制 CD4+和 CD8+T 細胞功能的作用 [35]，并能通過促進腫瘤血管生成等多種途徑抑制機體的抗腫瘤免疫 [6]，使腫瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)視和攻擊，促進腫瘤發(fā)展。多個研究小組的研究結(jié)果表明荷瘤宿主體內(nèi) MDSCs 的大量蓄積是造成腫瘤免疫無應(yīng)答的主要原因之 一 [78]。 以 MDSCs 為靶點的免疫治療方法正成為抗腫瘤免疫治療研究的熱點。 MDSCs 在正常情況下從骨髓遷移后會分化成為成熟的 巨噬細胞、粒細胞和 DC。但是在腫瘤患者體內(nèi)， 腫瘤微環(huán)境中的一些因子阻斷了 MDSCs 的分化，并通過多種途徑導致免疫抑制的產(chǎn)生。 但是目前關(guān)于 MDSCs 增殖、分化以及遷移的具體分子機制還未得以詳細闡明。 基質(zhì)金屬蛋白酶 28（ Matrix metalloproteinase 28， MMP28）是 MMPs 家族的成員之一，和該家族的其他成員一樣， MMP28 在炎癥反應(yīng)，免疫反應(yīng)和腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā) 揮著重 要的作用 [9]。已有的研究表明 MMP28 的在胃癌，結(jié)直腸癌 ,胰腺癌等多種腫瘤組織的高表達，并且有可能通過上調(diào) MT1MMP 和 MMP9 的表達促進腫瘤的轉(zhuǎn)移 [1012]。同時最近的研究表明 MMP28 可促進巨噬細胞向 M2 型巨噬細胞的方向極化，提示 MMP28 可能發(fā)揮免疫抑制的作用 [13]。 MMP28 在腫瘤微環(huán)境中表達升高又具有潛在的免疫抑制作用的這些特點引起了我們的興趣，我們推測 MMP28 可能不僅參與了巨噬細胞向 M2 的極化過程，而且很可能也參與了對 MDSCs 的調(diào)控。 關(guān)于 MMP28 與 MDSCs 的 關(guān)系研究尚未見報道 ，故本課題擬研究 MMP28 對 MDSCs 的作用，對該問題的闡明不僅有助于更好地解釋腫瘤免疫逃逸的機制，并且可為以 MDSCs 為靶向的腫瘤治療提供新的策略，從而 可能將腫瘤的免疫治療方法提高到一個新水平。 參考文獻 [1] Stewart, B. W., Wild, C. P. World Cancer Report 2020. IARC Nonserial Publication. 2020. [2] Gabrilovich DI, et al. The terminology issue for myeloidderived suppressor cells. Cancer Res., 2020, 67(1):425427. [3] Gallina G, et al. Tumors induces a subset of inflammatory monocytes with immunosuppressive activity on CD8+ T cells. J Clin Invest., 2020, 116(10): 27772790. [4] Kusmartsev S， Gabrilovich DI. STAT1 signaling regulates tumorassociated macrophagemediated T cell deletion. J Immunol., 2020, 174(8):48804891 . [5] Van