醫(yī)學(xué)院科研基金項(xiàng)目申請書-文庫吧
2025-08-03 10:40 本頁面
【正文】 二二 、 項(xiàng)項(xiàng) 目目 摘摘 要要 （ 400 字以內(nèi)） 腫瘤免疫逃逸現(xiàn)象的存在常常導(dǎo)致腫瘤免疫療法的失敗， 對腫瘤免疫逃逸機(jī)制的闡明是提高抗腫瘤免疫療法的關(guān)鍵 。 髓樣抑制性細(xì)胞 ( MDSCs)是一群引起腫瘤免疫逃逸的重要細(xì)胞，以之為靶點(diǎn)的抗腫瘤策略是腫瘤研究的熱點(diǎn)之一，但是目前 調(diào)控 MDSCs 募集，增殖，分化發(fā)育 的 分子 機(jī)制還未得以詳細(xì)闡明。 基質(zhì)金屬蛋白酶 28（ Matrix metalloproteinase 28， MMP28）是 MMPs 家族的成員之一， 研究表明 MMP28 在腫瘤微環(huán)境中表達(dá)升高 并 具有潛在的免疫抑制作用 ，我們推 測 MMP28 可能參與了對 MDSCs的調(diào)控，相關(guān)研究尚未見報(bào)道。 本項(xiàng)目 擬 通過流式細(xì)胞術(shù)，免疫組化，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)等研究 探討 MMP28 在 MDSCs 增殖和分化中的作用， 以期能更好的闡明 腫瘤免疫逃逸 的 機(jī)制 ，從而為 發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤治療的靶點(diǎn) 和 提高腫瘤免疫治療的效果 奠定基礎(chǔ) 。 三三 、 項(xiàng)項(xiàng) 目目 立立 題題 依依 據(jù)據(jù) （含選題背景、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析及主要參考文獻(xiàn)） 腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，世界衛(wèi)生組織的《全球癌癥報(bào)告 2020》預(yù)測全球癌癥病例繼續(xù)呈現(xiàn)迅猛增長態(tài)勢，將由 2020 年的 1400 萬人，逐年遞 增至 2025 年的 1900 萬人，到 2035 年將達(dá)到 2400 萬人。 2020 年全球共新增癌癥病例 1400 萬并有820 萬人死亡。其中，中國新增病例和死亡病例均居世界第一位 [1]，形勢更為嚴(yán)峻。目前腫瘤治療主要采用手術(shù)、放療和化療等多種常規(guī)治療方法，但是腫瘤的高轉(zhuǎn)移性及手術(shù)后的高復(fù)發(fā)性仍是當(dāng)前腫瘤治療的主要難題。因此，急需開發(fā)更好的治療手段。近年來，隨著對腫瘤免疫學(xué)理論認(rèn)識的不斷加深，腫瘤免疫治療已取得突破性進(jìn)展，但是腫瘤免疫逃逸現(xiàn)象的存在常常導(dǎo)致腫瘤免疫療法的失敗。因此對腫瘤免疫逃逸機(jī)制的闡明是提高抗腫瘤免疫療法的 關(guān)鍵。髓樣抑制性細(xì)胞（ MyeloidDerived Suppressor Cells，MDSCs）是一類參與了腫瘤免疫逃逸的重要細(xì)胞。該細(xì)胞是一群不成熟的，處于早期分化階段的細(xì)胞，包括未成熟的巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及骨髓前體細(xì)胞 [2]。它們具有很強(qiáng)的抑制 CD4+和 CD8+T 細(xì)胞功能的作用 [35]，并能通過促進(jìn)腫瘤血管生成等多種途徑抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫 [6]，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視和攻擊，促進(jìn)腫瘤發(fā)展。多個研究小組的研究結(jié)果表明荷瘤宿主體內(nèi) MDSCs 的大量蓄積是造成腫瘤免疫無應(yīng)答的主要原因之 一 [78]。 以 MDSCs 為靶點(diǎn)的免疫治療方法正成為抗腫瘤免疫治療研究的熱點(diǎn)。 MDSCs 在正常情況下從骨髓遷移后會分化成為成熟的 巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和 DC。但是在腫瘤患者體內(nèi)， 腫瘤微環(huán)境中的一些因子阻斷了 MDSCs 的分化，并通過多種途徑導(dǎo)致免疫抑制的產(chǎn)生。 但是目前關(guān)于 MDSCs 增殖、分化以及遷移的具體分子機(jī)制還未得以詳細(xì)闡明。 基質(zhì)金屬蛋白酶 28（ Matrix metalloproteinase 28， MMP28）是 MMPs 家族的成員之一，和該家族的其他成員一樣， MMP28 在炎癥反應(yīng)，免疫反應(yīng)和腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā) 揮著重 要的作用 [9]。已有的研究表明 MMP28 的在胃癌，結(jié)直腸癌 ,胰腺癌等多種腫瘤組織的高表達(dá)，并且有可能通過上調(diào) MT1MMP 和 MMP9 的表達(dá)促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移 [1012]。同時最近的研究表明 MMP28 可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向 M2 型巨噬細(xì)胞的方向極化，提示 MMP28 可能發(fā)揮免疫抑制的作用 [13]。 MMP28 在腫瘤微環(huán)境中表達(dá)升高又具有潛在的免疫抑制作用的這些特點(diǎn)引起了我們的興趣，我們推測 MMP28 可能不僅參與了巨噬細(xì)胞向 M2 的極化過程，而且很可能也參與了對 MDSCs 的調(diào)控。 關(guān)于 MMP28 與 MDSCs 的 關(guān)系研究尚未見報(bào)道 ，故本課題擬研究 MMP28 對 MDSCs 的作用，對該問題的闡明不僅有助于更好地解釋腫瘤免疫逃逸的機(jī)制，并且可為以 MDSCs 為靶向的腫瘤治療提供新的策略，從而 可能將腫瘤的免疫治療方法提高到一個新水平。 參考文獻(xiàn) [1] Stewart, B. W., Wild, C. P. World Cancer Report 2020. IARC Nonserial Publication. 2020. [2] Gabrilovich DI, et al. The terminology issue for myeloidderived suppressor cells. Cancer Res., 2020, 67(1):425427. [3] Gallina G, et al. Tumors induces a subset of inflammatory monocytes with immunosuppressive activity on CD8+ T cells. J Clin Invest., 2020, 116(10): 27772790. [4] Kusmartsev S， Gabrilovich DI. STAT1 signaling regulates tumorassociated macrophagemediated T cell deletion. J Immunol., 2020, 174(8):48804891 . [5] Van
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